Anti-AChR pozitif tip
Özellik: Oküler MG olarak başlama eğilimindedir ve nispeten hafiftir.
Seyir: Remisyon oranı yüksek, miyastenik kriz insidansı düşüktür.
Timus anormalliği: Timoma veya timik hiperplazi ile birliktelik olabilir.
Antikor Negatif Myastenia Gravis
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Antikor Negatif Myastenia Gravis Nedir?
Section titled “1. Antikor Negatif Myastenia Gravis Nedir?”Myastenia gravis (MG), nöromüsküler kavşağı etkileyen ve yorgunlukla artan kas güçsüzlüğüne neden olan otoimmün bir hastalıktır. Hastaların çoğunda anti-asetilkolin reseptör (AChR) antikoru veya anti-kas spesifik tirozin kinaz (MuSK) antikoru bulunur, ancak her iki antikorun da negatif olduğu durum çift seronegatif MG (double-seronegative MG; dSNMG) olarak adlandırılır. Ayrıca anti-LRP4 antikorunun da negatif olduğu durum üçlü seronegatif MG (tSNMG) olarak adlandırılır.
MG’de antikor alt tiplerine göre dağılım aşağıda gösterilmiştir.
| Alt Tip | Sıklık Tahmini |
|---|---|
| Anti-AChR pozitif | Jeneralize MG’nin yaklaşık %85’i, oküler MG’nin %50’sinden azı |
| Anti-MuSK antikor pozitif | Anti-AChR negatif vakaların yaklaşık %30-40’ı, toplamın yaklaşık %5’i |
| Çift negatif (dSNMG) | Tüm MG’nin yaklaşık %10’u |
45 dSNMG hastasını içeren sistematik bir derlemede, ortalama tanı yaşı 52.4±20.5 yıl, %51 kadın, ilk semptomların %82’si oküler (pitozis, diplopi), %29’u saf oküler MG ve %71’i jeneralize tipti1). Ayrıca 45 hastanın 15’inde (%33) malignite birlikteliği saptandı ve bunların 8’i immün kontrol noktası inhibitörleri (ICI) ile ilişkiliydi1).
MG’nin yıllık insidansı milyonda 9-10 vaka, prevalansı ise milyonda 150-250 vaka olarak bildirilmiştir2).
Q
Antikor negatif miyastenia gravis ne sıklıkta görülür?
A
dSNMG, tüm MG’nin yaklaşık %10’unu oluşturur. Ancak canlı hücre bazlı test (Live CBA) ile yapılan yeniden incelemede, standart test (RIPA) ile negatif bulunan hastaların %65’ine kadarında anti-AChR antikoru saptandığı bildirilmiştir2); bu nedenle gerçek ‘antikor negatif’ vakalar daha da az olabilir.
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”- Pitozis: İlk semptomların yaklaşık %70’ini oluşturur. Genellikle tek gözde başlar ve daha sonra iki taraflı hale gelir.
- Diplopi: İlk semptomların yaklaşık %50’si. Psödotroklear felç (dikey kayma) veya psödo-MLF sendromu (addüksiyon kusuru) olarak da ortaya çıkabilir.
- Gün içi dalgalanma: Uyanma anında en iyidir ve zamanla kötüleşir.
- Günler arası dalgalanma: Belirtiler günden güne değişir.
- Çabuk yorulma: Tekrarlayan hareketle kötüleşir ve dinlenmeyle düzelir; bu karakteristik bir paterndir.
- Bulber semptomlar: Yutma güçlüğü, konuşma bozukluğu, solunum güçlüğü. Özellikle anti-MuSK antikoru pozitif hastalarda sık görülür.
Klinik bulgular (Antikor alt tiplerine göre özellikler)
Section titled “Klinik bulgular (Antikor alt tiplerine göre özellikler)”Anti-MuSK pozitif tip
Özellik: Kadınlarda sık. Bulber semptomlar ve solunum kası tutulumu baskındır.
Seyir: Sık miyastenik kriz atakları.
Timus anormalliği: Nadir. Piridostigmin yanıtı yetersiz veya kötüleşme.
dSNMG
Özellik: Çocuklar ve genç erişkinlerde sık, genellikle oküler MG.
Seyir: Genellikle hafif. Timoma riski düşük.
Anti-LRP4 antikoru: %46’sında saptanabilir, başlangıçta genellikle hafif seyreder1).
Anti-LRP4 pozitif tip
Özellikler: Kadınlarda daha sık görülür (kadın/erkek oranı 2.5:1). Başlangıçta genellikle hafif seyreder.
Sıklık: dSNMG’nin %18.7’sinde saptanır2). Saptanma oranı bölge ve yönteme göre %2 ile %50 arasında değişir2).
Mekanizma: LRP4, agrin için reseptör görevi görür ve AChR küme oluşumunu inhibe eder.
Tiroid oftalmopatisi birlikteliği: MG hastalarının yaklaşık %15’inde tiroid oftalmopatisi görülür. MRG’de ekstraoküler kaslarda hipertrofi varsa tiroid oftalmopatisi düşündürür. MG’de ekstraoküler kas hipertrofisi görülmez (önemli bir ayırıcı nokta). Pitozise hafif şaşılık eşlik ediyorsa, MG tanısı için ipucu olabilir.
Q
Pitozis ve çift görme dışında hangi belirtiler ortaya çıkabilir?
A
Bulber semptomlar (yutma güçlüğü, konuşma bozukluğu) ortaya çıkabilir. Anti-MuSK antikor pozitif tipte solunum kası tutulumu da daha sıktır ve miyastenik kriz riski yüksektir. dSNMG’de ekstremite yorgunluğundan çok oküler ve bulber semptomlar baskındır.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”MG, nöromüsküler kavşaktaki postsinaptik membrana karşı oluşan otoantikorların nöromüsküler iletimi bozduğu bir otoimmün hastalıktır.
Antikor tipine göre etki mekanizması:
- Anti-AChR (IgG1): Kompleman kaskadını aktive ederek postsinaptik membranı yok eder ve ayrıca antijen modülasyonu yoluyla AChR’nin hücre içine alımını ve yıkımını artırır.
- Anti-MuSK (IgG4): Kompleman sistemini aktive etmez, bunun yerine MuSK fonksiyonunu (AChR küme oluşumunu uyaran sinyal iletimi) inhibe eder.
- Anti-LRP4: LRP4, agrin için reseptör görevi görür ve anti-LRP4, AChR küme oluşumunu ve agrin ile etkileşimi inhibe eder.
Antikor negatifliğinin nedenleri: Test yöntemlerinin sınırlılığı (RIPA ile saptanamayan düşük afiniteli veya konformasyona bağlı antikorların varlığı), düşük antikor üretimi, immünsüpresif tedavi etkisi, immün yetmezlik, antijen tükenmesi ve immün yaşlanma düşünülebilir2).
Başlıca risk faktörleri:
- Timoma: MG hastalarının %10-15’inde eşlik eder.
- Otoimmün tiroid hastalığı: MG hastalarının yaklaşık %4-5’inde eşlik eder
- İmmün kontrol noktası inhibitörleri (ICI): Pembrolizumab gibi ilaçlarla dSNMG’nin tetiklendiği vakalar bildirilmiştir1)
- SARS-CoV-2 enfeksiyonu: Enfeksiyon sonrası yeni başlayan dSNMG vakaları rapor edilmiştir3)4)
4. Tanı ve test yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve test yöntemleri”2014 yılında Japon Nöroloji Derneği tarafından klinik kılavuzda tanı kriterleri yayımlanmıştır.
Klinik değerlendirme
Section titled “Klinik değerlendirme”- Tensilon testi (Edrofonyum testi): Antikolinesteraz ilaç edrofonyum klorür 10 mg, 2.5 mg’lık dozlar halinde intravenöz olarak enjekte edilir ve göz kapağı düşüklüğü ile çift görmenin düzelmesi gözlenir. Yanlış pozitif/negatif olabileceğinden, yalnızca belirgin düzelme pozitif kabul edilir.
- Buz torbası testi: Üst göz kapağına 2 dakika boyunca soğuk kompres uygulanır. Göz kapağı düşüklüğü 2 mm veya daha fazla düzelirse test pozitiftir. Duyarlılık %80-92, özgüllük %25-100.
- Cogan’ın göz kapağı seğirmesi belirtisi: Duyarlılık %75, özgüllük %99.
- Zorlu göz kapağı kapatma testi: Duyarlılık %94, özgüllük %91.
- Yukarı bakma yük testi: Hasta 1 dakika boyunca yukarı bakar ve göz kapağı düşüklüğü veya çift görmede artış gözlenir.
Serolojik testler
Section titled “Serolojik testler”Her test yönteminin özellikleri aşağıda gösterilmiştir.
| Test yöntemi | Duyarlılık | Özel notlar |
|---|---|---|
| RIPA (Radyoimmünopresipitasyon yöntemi) | Jeneralize tip %80-85, timoma ile birlikte yaklaşık %100, oküler tip yaklaşık %50 | AChR antikor tespiti için altın standart2) |
| ELISA | RIPA’dan daha düşük (yalancı negatif +%30, yalancı pozitif +%5) | Uygulaması kolay2) |
| Canlı CBA (Canlı hücre bazlı test) | RIPA’da negatif olanların en fazla %65’inde pozitif | Özellikle prepubertal ve oküler MG’de faydalıdır2) |
- Anti-MuSK antikoru (RIPA): Antikor negatif MG hastalarının %30-40’ında saptanır
- Anti-LRP4 antikoru: dSNMG hastalarında tespit oranı bölge ve yönteme göre %2-50 arasındadır2)
Nörofizyolojik testler
Section titled “Nörofizyolojik testler”- SFEMG (Tek Lif Elektromiyografisi): NMJ hastalıklarında en yüksek duyarlılığa sahiptir. Jeneralize MG’de %80-100, oküler MG’de %85-100 (frontalis ve orbikularis kasları kullanıldığında)2). Antikor negatif hastalarda hem RNS hem de SFEMG anormal ise, MG tanısı için yüksek özgüllük gösterir.
- RNS (Tekrarlayan Sinir Stimülasyonu): 2-5 Hz’de uyarı verilir ve birinci ile dördüncü dalga arasında %10’dan fazla CMAP azalması pozitif kabul edilir. Jeneralize MG’de duyarlılık yaklaşık %80, oküler MG’de %40’ın altındadır. Özgüllük çok yüksektir.
Görüntüleme ve ayırıcı tanı
Section titled “Görüntüleme ve ayırıcı tanı”- Toraks BT: Timoma varlığını kontrol etmek için. MG hastalarının yaklaşık %70’inde timik hiperplazi, %10-15’inde timoma görülür.
- Tiroid fonksiyon testleri: Otoimmün tiroid hastalığını dışlamak için.
Ayırıcı tanı: Tiroid oftalmopatisi (MRG’de ekstraoküler kas hipertrofisi vardır; MG’de ekstraoküler kas hipertrofisi yoktur), Lambert-Eaton sendromu, Konjenital miyastenik sendrom (CMS; kalıtsal ve antikor negatif, immünsüpresif tedavi endikasyonu yoktur2)), Okülofaringeal musküler distrofi (OPMD), Kronik progresif eksternal oftalmopleji (CPEO).
Q
Antikor testi negatif olsa bile MG tanısı konulabilir mi?
A
Evet, konulabilir. SFEMG, oküler MG’de %85-100 duyarlılıkla en güvenilir testtir2). Buz torbası testi (duyarlılık %80-92) ve Cogan bulgusu (duyarlılık %75, özgüllük %99) da faydalı yardımcı testlerdir. Antikor negatif olsa bile, hem RNS hem de SFEMG anormal ise MG tanısı için özgüllük yüksektir.
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”Japonya’da standart tedavi protokolü
Section titled “Japonya’da standart tedavi protokolü”-
Timoma araştırması: BT ile timoma (veya timik büyüme) kontrol edilir ve varsa geniş timektomi önceliklidir. Jeneralize tip nöroloji, oküler tip göz hastalıkları tarafından tedavi edilir.
-
Birinci basamak: Anti-Kolinesteraz ilaçlar (Piridostigmin)
- Mestinon® günde 2 tablet, 2 bölünmüş dozda (sabah ve öğle, en az 4 saat arayla) başlanır, maksimum günde 4 tablete kadar artırılabilir.
- Yan etkiler: ishal, karın ağrısı (muskarinik etki)
- Semptomatik tedavidir, kök nedene yönelik değildir
- Altı aydan uzun sürede remisyona girilirse en hafif ve iyi seyirli olur
-
İkinci seçenek: Steroid eklenmesi (Mestinon® oral alımı zor veya tek başına yetersiz yanıt durumunda)
- Steroid pulse tedavisi, yüksek doz steroidin gün aşırı tek doz uygulaması veya düşük doz oral steroidin kademeli artırılması yöntemlerinden biri seçilir
- Oral steroid kullanımı sırasında kemik yoğunluğu ölçümü ve osteoporoz önleyici ilaç (alendronat sodyum hidrat Bonaron® 35mg haftada bir kez sabah kalktıktan sonra) birlikte kullanılmalıdır
-
Üçüncü seçenek: İmmünsüpresif ilaç takrolimus (Prograf®) (Steroid yanıtı yetersiz, steroid kesilemiyor veya yan etkiler şiddetli ise)
- Günde bir kez akşam yemeğinden sonra 2 mg ile başlanır
- Takrolimus kan konsantrasyonu, glukoz toleransı ve böbrek fonksiyonu düzenli olarak ölçülür
- Kan konsantrasyonu ≤5 ng/mL ve böbrek fonksiyonu normalse doz günde 3 mg’a yükseltilir
- Her 1-3 ayda bir steroid, prednizon eşdeğeri 5 mg azaltılarak kesilir
Prognoz: Oküler tipte steroid kullanmayan grup, kullanan gruba göre daha sık jeneralize tipe dönüşür. Japon tedavi grubunda oküler tipten jeneralize tipe dönüşüm oranı %10’un altındadır.
Yurtdışı tedavi kılavuzları (ek)
Section titled “Yurtdışı tedavi kılavuzları (ek)”dSNMG’nin sistematik incelemesinde en sık kullanılan tedaviler piridostigmin (%84), kortikosteroidler (%76), IVIG (%27) ve azatioprin (%18) idi1). Rituksimab (3/3 olgu), plazma değişimi (5/6 olgu) ve takrolimus (5/6 olgu) ile yüksek iyileşme oranları bildirilmiştir1). İmmünsüpresif ilaçların (azatioprin, mikofenolat mofetil, siklosporin, takrolimus) yanıt oranı %80’in üzerindedir2).
Malign tümör eşlik eden grupta prognoz kötüdür ve iyi sonuç oranı %37,5 olup, malign tümörü olmayan gruptaki %78,6’ya göre anlamlı derecede düşüktür (p=0,046)1).
Q
Anti-MuSK antikoru pozitifse tedavi farklı mıdır?
A
Anti-MuSK antikor pozitif vakalarda piridostigmin etkisiz olabilir veya semptomların kötüleşmesine neden olabilir. Plazma değişimi ve immünsüpresif tedaviler (özellikle rituksimab) etkili kabul edilir ve kortikosteroidlerle kombinasyon sıklıkla önerilir. Uzman bir merkeze sevk edilmesi tavsiye edilir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”Normal nöromüsküler iletimde, sinir impulsu presinaptik uca Ca²⁺ girişine neden olur ve sinaptik veziküllerden asetilkolin (ACh) ekzositozla salınır. ACh, postsinaptik membrandaki AChR’ye bağlanarak kas kasılmasını tetikler.
Anti-AChR antikorlarının (IgG1) nöromüsküler iletim bozukluğu mekanizması:
- Kompleman kaskadının aktivasyonu → Postsinaptik membran hasarı
- Antijen modülasyonu → AChR’nin hücre içine alımı ve yıkımının artması
- ACh bağlanması sonrası reseptör aktivasyonunun inhibisyonu
Anti-MuSK antikorlarının (IgG4) mekanizması: IgG4 alt sınıfı nedeniyle komplemanı aktive etmez. MuSK fonksiyonunu (AChR kümelenmesini uyaran sinyal iletimi) inhibe ederek nöromüsküler iletimi bozar.
Anti-LRP4 antikorlarının mekanizması: LRP4, agrin için reseptör olarak işlev görür. Anti-LRP4 antikorları, AChR kümelenmesini veya agrin ile etkileşimi inhibe ederek nöromüsküler iletimi bozar.
Antikor negatifliğinin yorumu: Live CBA’da, RIPA negatif hastaların %15-65’inde anti-AChR antikorları ve ayrıca %8’inde anti-MuSK antikorları tespit edilebilir2). Bu, standart testlerle tespit edilemeyen düşük afiniteli veya konformasyona bağlı antikorların var olabileceğini düşündürmektedir.
ICI’ye bağlı MG mekanizması: PD-1 inhibitörlerinin (pembrolizumab vb.) T hücre otoimmün kontrolünü bozması, nöromüsküler kavşağa karşı otoimmün bir yanıtı tetikler1).
7. En yeni araştırmalar ve gelecek perspektifleri (araştırma aşamasındaki raporlar)
Section titled “7. En yeni araştırmalar ve gelecek perspektifleri (araştırma aşamasındaki raporlar)”Efgartigimod (FcRn inhibitörü)
Section titled “Efgartigimod (FcRn inhibitörü)”Efgartigimod, bir insan IgG1 antikor Fc fragmanıdır ve IgG geri dönüşümünden sorumlu FcRn’yi inhibe ederek serumdaki patojenik otoantikorları azaltır. ADAPT çalışmasında anti-AChR antikor pozitif jeneralize MG için onaylanmıştır. Japonya’da antikor durumuna bakılmaksızın onaylanmıştır5).
Sorrenti ve ark. (2024), 28 yıllık tedavi geçmişi olan refrakter üçlü antikor negatif jeneralize MG’li bir hastaya (56 yaşında kadın) 5 siklus efgartigimod 10 mg/kg uyguladı. Belirgin iyileşme gözlendi: MGFA sınıflaması IIIb→IIb, MG-ADL skoru 11→0, MG-QoL15 skoru 30→0, QMG skoru 28→65).
Kompleman inhibitörleri / Rituksimab
Section titled “Kompleman inhibitörleri / Rituksimab”Ekulizumab ve ravulizumab, anti-AChR antikor pozitif jeneralize MG için onaylanmıştır, ancak antikor negatif MG’de klinik çalışma yapılmamıştır. Rituksimab (anti-CD20 monoklonal antikor) refrakter vakalarda umut vericidir ve dSNMG’nin sistematik bir incelemesinde 3 vakadan 2’sinde iyi sonuç bildirilmiştir1).
Live CBA ile ‘yeniden sınıflandırma’ beklentisi
Section titled “Live CBA ile ‘yeniden sınıflandırma’ beklentisi”Live CBA, standart test (RIPA) ile tespit edilemeyen kümelenmiş AChR antikorlarını tespit edebilir. RIPA negatif hastaların %15-65’ini antikor pozitif olarak yeniden sınıflandırma potansiyeline sahiptir2)5) ve daha uygun tedavi seçimine yol açması beklenmektedir. Şu anda yalnızca uzman merkezlerde uygulanabilir olma sınırlaması vardır.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Abuhammad A, Ayyad M, Albandak M, et al. Double-seronegative myasthenia gravis: clinical characteristics, treatment, and outcomes — a systematic review of case reports and case series. BMC Neurology. 2026;26:107.
- Vinciguerra C, Bevilacqua L, Lupica A, et al. Diagnosis and Management of Seronegative Myasthenia Gravis: Lights and Shadows. Brain Sci. 2023;13:1286.
- Sadiq W, Waleed MS, Rizvi TA, et al. Myasthenia Gravis Associated With COVID-19 Infection. Cureus. 2023;15(5):e39506.
- Castro Silva B, Saianda Duarte M, Rodrigues Alves N, et al. Seronegative Myasthenia Gravis: A Rare Disease Triggered by SARS-CoV-2 or a Coincidence? Cureus. 2024;16(8):e67511.
- Sorrenti B, Laurini C, Bosco L, et al. Overcoming therapeutic challenges: Successful management of a supposedly triple seronegative, refractory generalized myasthenia gravis patient with efgartigimod. Eur J Neurol. 2024;31:e16306.