میاستنی گراویس بدون آنتی‌بادی

نکات کلیدی در یک نگاه

MG با آنتی‌بادی منفی برای هر دو آنتی‌AChR و آنتی‌MuSK را MG دوگانه منفی (dSNMG) می‌نامند که حدود 10٪ از کل MG را تشکیل می‌دهد.
در MG چشمی، میزان مثبت بودن آنتی‌AChR کمتر از 50٪ است و موارد منفی آنتی‌بادی اکثریت را تشکیل می‌دهند.
82٪ از علائم اولیه، علائم چشمی مانند پتوز و دوبینی هستند و نوسانات روزانه، تغییرات روز به روز و خستگی‌پذیری مشخصه آن است.
حتی در صورت منفی بودن آنتی‌بادی، SFEMG (الکترومیوگرافی تک فیبر) حساسیت بالای 85-100٪ دارد و مهم‌ترین ابزار تشخیصی است.
در ژاپن، داروهای آنتی‌کولین‌استراز (پیریدوستیگمین) خط اول درمان هستند و در صورت نیاز، استروئیدها و تاکرولیموس اضافه می‌شوند.
در موارد مثبت آنتی‌MuSK، پیریدوستیگمین ممکن است بی‌اثر یا مضر باشد و انتخاب درمان متفاوت است.

1. میاستنی گراویس با آنتی‌بادی منفی چیست؟

میاستنی گراویس (MG) یک بیماری خودایمنی است که محل اتصال عصبی-عضلانی را تحت تأثیر قرار داده و باعث ضعف عضلانی با خستگی‌پذیری می‌شود. اکثر بیماران دارای آنتی‌بادی علیه گیرنده استیل‌کولین (AChR) یا آنتی‌بادی علیه تیروزین کیناز اختصاصی عضله (MuSK) هستند، اما مواردی که هر دو آنتی‌بادی منفی باشند MG دوگانه منفی (double-seronegative MG; dSNMG) نامیده می‌شوند. علاوه بر این، مواردی که آنتی‌LRP4 نیز منفی باشد MG سه‌گانه منفی (tSNMG) نامیده می‌شود.

توزیع زیرگروه‌های آنتی‌بادی در MG در زیر نشان داده شده است.

زیرگروه	تقریب فراوانی
آنتی‌AChR مثبت	حدود 85٪ از MG عمومی، کمتر از 50٪ از MG چشمی
آنتی‌بادی ضد MuSK مثبت	حدود 30-40٪ از موارد منفی AChR، حدود 5٪ از کل
دوگانه منفی (dSNMG)	حدود 10٪ از کل MG

در یک مرور سیستماتیک بر روی 45 مورد dSNMG، میانگین سن تشخیص 52.4±20.5 سال، 51٪ زن، 82٪ از علائم اولیه چشمی (پتوز و دوبینی)، 29٪ MG صرفاً چشمی و 71٪ نوع عمومی بود¹⁾. همچنین در 15 مورد از 45 مورد (33٪) تومور بدخیم همراه مشاهده شد که 8 مورد مربوط به مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI) بود¹⁾.

بروز سالانه MG 9 تا 10 مورد در هر میلیون نفر و شیوع آن 150 تا 250 مورد در هر میلیون نفر گزارش شده است²⁾.

Q میاستنی گراویس بدون آنتی‌بادی با چه فراوانی دیده می‌شود؟

dSNMG حدود 10٪ از کل MG را تشکیل می‌دهد. با این حال، با استفاده از آزمایش مبتنی بر سلول زنده (Live CBA)، گزارش شده است که تا 65٪ از بیمارانی که با آزمایش استاندارد (RIPA) منفی بودند، آنتی‌بادی ضد AChR دارند²⁾، بنابراین موارد واقعی «بدون آنتی‌بادی» ممکن است حتی کمتر باشند.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

پتوز: حدود 70٪ از علائم اولیه را تشکیل می‌دهد. اغلب از یک چشم شروع شده و بعداً دوطرفه می‌شود.
دوبینی: حدود 50٪ از علائم اولیه. ممکن است به صورت فلج کاذب تروکلئر (انحراف عمودی) یا سندرم MLF کاذب (اختلال ادداکشن) ظاهر شود.
نوسان روزانه: در صبح هنگام بیداری بهترین حالت و با گذشت زمان بدتر می‌شود.
نوسان روزبه‌روز: علائم روز به روز متفاوت است.
خستگی‌پذیری: با فعالیت مکرر بدتر شده و با استراحت بهبود می‌یابد که الگوی مشخصی است.
علائم بولبار: اختلال بلع، اختلال تکلم، تنگی نفس. به ویژه در بیماران با آنتی‌بادی ضد MuSK شایع است.

یافته‌های بالینی (ویژگی‌ها بر اساس زیرگروه آنتی‌بادی)

نوع آنتی‌AChR مثبت

ویژگی: تمایل به شروع به عنوان MG چشمی و نسبتاً خفیف.

سیر: میزان بهبودی بالا و بروز بحران میاستنی کم.

ناهنجاری تیموس: همراهی با تیموما یا هیپرپلازی تیموس.

نوع آنتی‌MuSK مثبت

ویژگی: شایع‌تر در زنان. علائم بولبار و اختلال عضلات تنفسی غالب است.

سیر: تجربه مکرر بحران میاستنی.

ناهنجاری تیموس: نادر. پاسخ ناکافی یا بدتر شدن با پیریدوستیگمین.

dSNMG

ویژگی: شایع‌تر در کودکان و بزرگسالان جوان، معمولاً MG چشمی.

سیر: عموماً خفیف. خطر تیموما پایین.

آنتی‌بادی ضد LRP4: در 46% موارد قابل تشخیص است و در زمان شروع معمولاً خفیف است¹⁾.

نوع آنتی‌LRP4 مثبت

ویژگی‌ها: در زنان شایع‌تر است (نسبت زن به مرد 2.5:1). در زمان شروع، اغلب خفیف است.

فراوانی: در 18.7% از dSNMG تشخیص داده می‌شود²⁾. میزان تشخیص بسته به منطقه و روش، بین 2 تا 50% متغیر است²⁾.

مکانیسم: LRP4 به عنوان گیرنده آگرین عمل کرده و تشکیل خوشه AChR را مهار می‌کند.

همراهی با افتالموپاتی تیروئیدی: حدود 15% از بیماران MG دچار افتالموپاتی تیروئیدی می‌شوند. بزرگ شدن عضلات خارج چشمی در MRI نشان‌دهنده افتالموپاتی تیروئیدی است. در MG بزرگ شدن عضلات خارج چشمی دیده نمی‌شود (نکته افتراقی مهم). اگر پتوز با استرابیسم خفیف همراه باشد، می‌تواند سرنخی برای تشخیص MG باشد.

Q به جز پتوز و دوبینی چه علائم دیگری ممکن است ظاهر شود؟

علائم بولبار (دیسفاژی، دیسآرتری) ممکن است ظاهر شوند. در نوع آنتی‌MuSK مثبت، اختلال عضلات تنفسی نیز شایع‌تر است و خطر بحران میاستنی بالا است. در dSNMG، علائم چشمی و بولبار بیشتر از خستگی اندام‌ها غالب هستند.

3. علل و عوامل خطر

MG یک بیماری خودایمنی است که در آن آنتی‌بادی‌های علیه غشای پس‌سیناپسی اتصال عصبی-عضلانی، انتقال عصبی-عضلانی را مختل می‌کنند.

مکانیسم اثر بر اساس نوع آنتی‌بادی:

آنتی‌AChR (IgG1): با فعال کردن آبشار کمپلمان، غشای پس‌سیناپسی را تخریب کرده و همچنین با تعدیل آنتی‌ژنی، جذب و تجزیه درون‌سلولی AChR را افزایش می‌دهد.
آنتی‌MuSK (IgG4): سیستم کمپلمان را فعال نمی‌کند، بلکه عملکرد MuSK (سیگنال‌دهی تحریک‌کننده تشکیل خوشه AChR) را مهار می‌کند.
آنتی‌LRP4: LRP4 به عنوان گیرنده آگرین عمل می‌کند و آنتی‌LRP4 تشکیل خوشه AChR و تعامل با آگرین را مهار می‌کند.

دلایل منفی شدن آنتی‌بادی: محدودیت روش‌های آزمایشگاهی (وجود آنتی‌بادی‌های با میل ترکیبی کم یا وابسته به ساختار فضایی که با RIPA قابل تشخیص نیستند)، تولید کم آنتی‌بادی، تأثیر درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی، نقص ایمنی، تخلیه آنتی‌ژن، و پیری ایمنی می‌توانند مطرح باشند²⁾.

عوامل خطر اصلی:

تیموما: در 10 تا 15% از بیماران MG همراه است.
بیماری خودایمنی تیروئید: حدود 4 تا 5 درصد از بیماران MG به آن مبتلا می‌شوند
مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI): مواردی از القای dSNMG توسط داروهایی مانند پمبرولیزوماب گزارش شده است¹⁾
عفونت SARS-CoV-2: گزارش موارد جدید dSNMG پس از عفونت وجود دارد³⁾⁴⁾

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

در سال 2014، انجمن نورولوژی ژاپن معیارهای تشخیصی را در دستورالعمل بالینی خود ارائه کرد.

ارزیابی بالینی

تست تِنسیلون (تست اِدروفونیوم): 10 میلی‌گرم از داروی آنتی‌کولین‌استراز ادروفونیوم کلراید به صورت وریدی در دوزهای 2.5 میلی‌گرمی تزریق می‌شود و بهبود پتوز و دوبینی بررسی می‌گردد. به دلیل احتمال مثبت یا منفی کاذب، تنها بهبود چشمگیر به عنوان مثبت در نظر گرفته می‌شود.
تست کیسه یخ: یک کمپرس سرد به مدت 2 دقیقه روی پلک فوقانی قرار می‌گیرد. اگر پتوز به میزان 2 میلی‌متر یا بیشتر بهبود یابد، تست مثبت است. حساسیت 80-92٪، ویژگی 25-100٪.
علامت کاگان (انقباض پلک): حساسیت 75٪، ویژگی 99٪.
تست بستن اجباری پلک: حساسیت 94٪، ویژگی 91٪.
تست نگاه به بالا: بیمار به مدت 1 دقیقه به بالا نگاه می‌کند و تشدید پتوز یا دوبینی بررسی می‌شود.

آزمایش‌های سرولوژیک

ویژگی‌های هر روش آزمایش در زیر آورده شده است.

روش آزمایش	حساسیت	نکات ویژه
RIPA (روش رسوب‌دهی ایمنی با رادیوایزوتوپ)	نوع عمومی ۸۰-۸۵٪، همراه با تیموما تقریباً ۱۰۰٪، نوع چشمی حدود ۵۰٪	استاندارد طلایی برای تشخیص آنتی‌بادی AChR²⁾
ELISA	پایین‌تر از RIPA (منفی کاذب +۳۰٪، مثبت کاذب +۵٪)	اجرای آسان²⁾
Live CBA (آزمایش مبتنی بر سلول زنده)	در حداکثر ۶۵٪ از موارد منفی در RIPA مثبت است	به ویژه در MG قبل از بلوغ و نوع چشمی مفید است²⁾

آنتی‌بادی ضد MuSK (RIPA): در ۳۰-۴۰٪ از بیماران MG با آنتی‌بادی منفی تشخیص داده می‌شود
آنتی‌LRP4: میزان تشخیص در بیماران dSNMG بسته به منطقه و روش ۲ تا ۵۰٪ است²⁾

آزمایش‌های نوروفیزیولوژیک

SFEMG (الکترومیوگرافی تک فیبر عضلانی): بالاترین حساسیت را در بیماری‌های اتصال عصبی-عضلانی دارد. در MG عمومی ۸۰-۱۰۰٪ و در MG چشمی ۸۵-۱۰۰٪ (هنگام استفاده از عضله پیشانی و چشمی)²⁾. اگر در بیماران آنتی‌بادی منفی، هر دو RNS و SFEMG غیرطبیعی باشند، اختصاصیت بالایی برای تشخیص MG دارد.
RNS (آزمایش تحریک تکراری عصب): تحریک با فرکانس ۲-۵ هرتز و کاهش بیش از ۱۰٪ دامنه CMAP بین موج اول و چهارم مثبت تلقی می‌شود. حساسیت در MG عمومی حدود ۸۰٪ و در MG چشمی کمتر از ۴۰٪ است. اختصاصیت بسیار بالاست.

تصویربرداری و تشخیص افتراقی

سی‌تی قفسه سینه: برای بررسی وجود تیموما. حدود ۷۰٪ بیماران MG هیپرپلازی تیموس و ۱۰-۱۵٪ تیموما دارند.
آزمایش عملکرد تیروئید: برای رد بیماری خودایمنی تیروئید.

تشخیص افتراقی: افتالموپاتی تیروئیدی (در MRI هیپرتروفی عضلات خارج چشمی دیده می‌شود، در MG هیپرتروفی وجود ندارد)، سندرم لامبرت-ایتون، سندرم میاستنی مادرزادی (CMS؛ ارثی و آنتی‌بادی منفی، تحت درمان سرکوب ایمنی نیست²⁾)، دیستروفی عضلانی چشمی-حلقی (OPMD)، افتالمپلژی خارجی مزمن پیشرونده (CPEO).

Q آیا می‌توان MG را حتی با منفی بودن آزمایش آنتی‌بادی تشخیص داد؟

بله، قابل تشخیص است. SFEMG در MG چشمی حساسیت ۸۵-۱۰۰٪ دارد و قابل اعتمادترین آزمایش است²⁾. تست کیسه یخ (حساسیت ۸۰-۹۲٪) و علامت کوهان (حساسیت ۷۵٪، اختصاصیت ۹۹٪) نیز آزمایش‌های کمکی مفیدی هستند. حتی در صورت منفی بودن آنتی‌بادی، اگر هر دو RNS و SFEMG غیرطبیعی باشند، اختصاصیت بالایی برای تشخیص MG وجود دارد.

۵. روش‌های درمانی استاندارد

پروتکل درمانی استاندارد در ژاپن

بررسی تیموما: با سی‌تی قفسه سینه وجود تیموما (یا بزرگ شدن تیموس) تأیید می‌شود و در صورت وجود، تیمکتومی وسیع اولویت دارد. درمان MG عمومی توسط متخصص مغز و اعصاب و MG چشمی توسط چشم‌پزشک انجام می‌شود.
خط اول: داروهای آنتی‌کولین‌استراز (پیریدوستیگمین)
- مستینون® روزانه ۲ قرص در دو نوبت (صبح و ظهر، با فاصله حداقل ۴ ساعت) شروع می‌شود و حداکثر تا ۴ قرص در روز قابل افزایش است.
- عوارض جانبی: اسهال، درد شکم (اثر موسکارینی)
- درمان علامتی است و درمان ریشه‌ای نیست
- اگر طی بیش از شش ماه به بهبودی برسد، خفیف‌ترین و بهترین سیر را دارد
خط دوم: استفاده همزمان از استروئید (در صورت مشکل در مصرف خوراکی Mestinon® یا پاسخ ناکافی به تنهایی)
- یکی از روش‌های پالس استروئید، تجویز دوز بالای استروئید یک روز در میان، یا افزایش تدریجی دوز خوراکی کم استروئید انتخاب می‌شود
- در طول مصرف خوراکی استروئید، اندازه‌گیری تراکم استخوان و استفاده از داروی پیشگیری از پوکی استخوان (آلندرونات سدیم هیدرات Bonaron® 35mg یک بار در هفته صبح پس از بیدار شدن) ضروری است
خط سوم: داروی سرکوب‌کننده ایمنی تاکرولیموس (Prograf®) (در صورت پاسخ ناکافی به استروئید، مشکل در قطع استروئید، یا عوارض جانبی شدید)
- شروع با 2 میلی‌گرم یک بار در روز بعد از شام
- غلظت خونی تاکرولیموس، تحمل گلوکز و عملکرد کلیه به طور منظم اندازه‌گیری می‌شود
- اگر غلظت خونی ≤5 نانوگرم/میلی‌لیتر و عملکرد کلیه طبیعی باشد، دوز به 3 میلی‌گرم در روز افزایش می‌یابد
- هر 1 تا 3 ماه، استروئید با معادل پردنیزون 5 میلی‌گرم کاهش یافته و قطع می‌شود

پیش‌آگهی: در نوع چشمی، گروهی که استروئید مصرف نمی‌کنند بیشتر از گروه مصرف‌کننده به نوع عمومی تبدیل می‌شوند. در گروه درمانی ژاپنی، میزان تبدیل از نوع چشمی به عمومی کمتر از 10٪ است.

راهنماهای درمانی خارج از کشور (تکمیلی)

در مرور سیستماتیک dSNMG، رایج‌ترین درمان‌ها عبارت بودند از پیریدوستیگمین (84٪)، کورتیکواستروئیدها (76٪)، IVIG (27٪) و آزاتیوپرین (18٪)¹⁾. ریتوکسیماب (3/3 مورد)، پلاسمافرز (5/6 مورد) و تاکرولیموس (5/6 مورد) نرخ بهبودی بالایی گزارش شده است¹⁾. نرخ پاسخ به داروهای سرکوب‌کننده ایمنی (آزاتیوپرین، مایکوفنولات موفتیل، سیکلوسپورین، تاکرولیموس) بیش از 80٪ است²⁾.

در گروه همراه با تومور بدخیم، پیش‌آگهی ضعیف است و نرخ پیامد خوب 37.5٪ بود که به طور قابل توجهی کمتر از 78.6٪ در گروه بدون تومور بدخیم بود (p=0.046)¹⁾.

Q آیا در صورت مثبت بودن آنتی‌بادی ضد MuSK، درمان متفاوت است؟

در موارد مثبت آنتی‌بادی ضد MuSK، پیریدوستیگمین ممکن است بی‌اثر باشد یا باعث بدتر شدن علائم شود. پلاسمافرز و درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی (به ویژه ریتوکسیماب) مؤثر در نظر گرفته می‌شوند و ترکیب با کورتیکواستروئیدها اغلب توصیه می‌شود. ارجاع به مرکز تخصصی توصیه می‌گردد.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

در انتقال عصبی-عضلانی طبیعی، ایمپالس عصبی باعث ورود Ca²⁺ به پایانه پیش‌سیناپسی شده و استیل‌کولین (ACh) از وزیکول‌های سیناپسی از طریق اگزوسیتوز آزاد می‌شود. ACh به گیرنده‌های AChR در غشای پس‌سیناپسی متصل شده و باعث انقباض عضلانی می‌شود.

مکانیسم اختلال انتقال عصبی-عضلانی توسط آنتی‌بادی ضد AChR (IgG1):

فعال شدن آبشار کمپلمان → تخریب غشای پس‌سیناپسی
مدولاسیون آنتی‌ژن → افزایش برداشت و تجزیه درون سلولی AChR
مهار فعال شدن گیرنده پس از اتصال ACh

مکانیسم آنتی‌بادی ضد MuSK (IgG4): به دلیل زیرکلاس IgG4، کمپلمان را فعال نمی‌کند. با مهار عملکرد MuSK (سیگنال‌دهی که تشکیل خوشه‌های AChR را تحریک می‌کند) باعث اختلال در انتقال عصبی-عضلانی می‌شود.

مکانیسم آنتی‌بادی ضد LRP4: LRP4 به عنوان گیرنده آگرین عمل می‌کند. آنتی‌بادی ضد LRP4 با مهار تشکیل خوشه‌های AChR یا تداخل با تعامل آگرین، انتقال عصبی-عضلانی را مختل می‌کند.

تفسیر آنتی‌بادی منفی: در Live CBA، ۱۵ تا ۶۵٪ از بیماران RIPA منفی آنتی‌بادی ضد AChR و ۸٪ نیز آنتی‌بادی ضد MuSK قابل تشخیص است²⁾. این نشان می‌دهد که ممکن است آنتی‌بادی‌های با میل ترکیبی پایین یا وابسته به ساختار فضایی وجود داشته باشند که در آزمایش‌های استاندارد قابل تشخیص نیستند.

مکانیسم MG ناشی از ICI: عدم تنظیم کنترل خودایمنی سلول‌های T توسط مهارکننده‌های PD-1 (مانند پمبرولیزومب) باعث ایجاد واکنش خودایمنی علیه اتصال عصبی-عضلانی می‌شود¹⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

افگارتیگیمود (مهارکننده FcRn)

افگارتیگیمود یک قطعه Fc آنتی‌بادی IgG1 انسانی است که با مهار FcRn مسئول بازیافت IgG، آنتی‌بادی‌های خودایمنی بیماری‌زا را در سرم کاهش می‌دهد. در مطالعه ADAPT برای MG عمومی با آنتی‌بادی AChR مثبت تأیید شد. در ژاپن بدون توجه به وضعیت آنتی‌بادی تأیید شده است⁵⁾.

Sorrenti و همکاران (2024) به یک بیمار زن 56 ساله مبتلا به MG عمومی مقاوم با آنتی‌بادی سه‌گانه منفی و سابقه 28 سال درمان، 5 دوره افگارتیگیمود 10 میلی‌گرم/کیلوگرم تجویز کردند. بهبود قابل توجهی مشاهده شد: طبقه‌بندی MGFA از IIIb به IIb، نمره MG-ADL از 11 به 0، نمره MG-QoL15 از 30 به 0، و نمره QMG از 28 به 6⁵⁾.

مهارکننده‌های کمپلمان / ریتوکسیماب

اکولیزومب و راولیزومب برای MG عمومی با آنتی‌بادی AChR مثبت تأیید شده‌اند، اما کارآزمایی بالینی در MG با آنتی‌بادی منفی انجام نشده است. ریتوکسیماب (آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CD20) در موارد مقاوم امیدوارکننده است و در مرور سیستماتیک dSNMG، در 2 مورد از 3 مورد پیامد خوب گزارش شده است¹⁾.

انتظار برای «طبقه‌بندی مجدد» با Live CBA

Live CBA می‌تواند آنتی‌بادی‌های AChR خوشه‌ای را که با آزمایش استاندارد (RIPA) قابل تشخیص نیستند، شناسایی کند. این روش می‌تواند 15 تا 65 درصد از بیماران RIPA منفی را به عنوان آنتی‌بادی مثبت طبقه‌بندی مجدد کند²⁾⁵⁾ که انتظار می‌رود به انتخاب درمان مناسب‌تر منجر شود. در حال حاضر، این روش فقط در مراکز تخصصی قابل انجام است.

8. منابع

Abuhammad A, Ayyad M, Albandak M, et al. Double-seronegative myasthenia gravis: clinical characteristics, treatment, and outcomes — a systematic review of case reports and case series. BMC Neurology. 2026;26:107.
Vinciguerra C, Bevilacqua L, Lupica A, et al. Diagnosis and Management of Seronegative Myasthenia Gravis: Lights and Shadows. Brain Sci. 2023;13:1286.
Sadiq W, Waleed MS, Rizvi TA, et al. Myasthenia Gravis Associated With COVID-19 Infection. Cureus. 2023;15(5):e39506.
Castro Silva B, Saianda Duarte M, Rodrigues Alves N, et al. Seronegative Myasthenia Gravis: A Rare Disease Triggered by SARS-CoV-2 or a Coincidence? Cureus. 2024;16(8):e67511.
Sorrenti B, Laurini C, Bosco L, et al. Overcoming therapeutic challenges: Successful management of a supposedly triple seronegative, refractory generalized myasthenia gravis patient with efgartigimod. Eur J Neurol. 2024;31:e16306.