فلج پیشرونده مزمن عضلات خارج چشمی (chronic progressive external ophthalmoplegia: CPEO) نوعی از مجموعه بیماری های سیستمیک با زمینه اختلال عملکرد میتوکندری (انسفالومیوپاتی میتوکندریایی) است. این بیماری به طور انتخابی عضلات خارج چشمی را درگیر کرده و باعث پتوز دوطرفه با پیشرفت آهسته و محدودیت حرکات چشم می شود.
CPEO شایع ترین فنوتیپ بیماری های میتوکندریایی است. بر اساس یک پایگاه داده کوهورت در بریتانیا، شیوع آن حدود ۱ در ۳۰,۰۰۰ و بروز آن ۱ تا ۲ در ۱۰۰,۰۰۰ گزارش شده است1).
تاریخچه CPEO با اولین توصیف توسط von Graefe در سال ۱۸۶۸ آغاز می شود. در سال ۱۹۵۸، Kearns و Sayre سه گانه CPEO، رتینیت پیگمانته و اختلال هدایت قلبی را توصیف کردند. در سال ۱۹۷۲، فیبرهای قرمز پاره پاره (ragged red fiber) در بیوپسی عضله کشف شد و در سالهای ۱۹۸۸-۱۹۸۹، حذف mtDNA شناسایی شد. در سال ۲۰۰۰، اولین جهش DNA هستهای (nDNA) همراه با حذف های متعدد mtDNA شناسایی شد1).
از نظر بالینی، CPEO به دو نوع زیر تقسیم می شود:
CPEO ایزوله: فقط علائم چشمی بدون نشانههای سیستمیک. شروع معمولاً در دهه ۳۰ تا ۴۰ زندگی.
CPEO-plus: همراه با علائم سیستمیک مانند کاهش شنوایی حسی-عصبی، دیسفاژی، اختلال هدایت قلبی، آتاکسی مخچهای و ضعف عضلات پروگزیمال. سندرم کیرنز-سیر (KSS) نمونه بارز آن است.
برخی موارد در حدود بلوغ شروع میشوند و به دلیل فقدان علائم بالینی سیستمیک، اغلب ابتدا به چشمپزشک مراجعه میکنند.
Qتفاوت بین CPEO و CPEO-plus چیست؟
A
CPEO ایزوله فقط با پتوز و محدودیت حرکات چشم همراه است و علائم سیستمیک ندارد. CPEO-plus با علائم سیستمیک مانند کاهش شنوایی حسی-عصبی، دیسفاژی، اختلال هدایت قلبی و آتاکسی مخچهای همراه است. سندرم کیرنز-سیر یک بیماری شاخص CPEO-plus است که قبل از ۲۰ سالگی شروع شده و با رتینیت پیگمانتوزا و اختلال هدایت قلبی همراه است.
Alvaro Ortiz, Juan Arias, Pedro Cárdenas et al. Macular findings in Spectral Domain Optical Coherence Tomography and OCT Angiography in a patient with Kearns–Sayre syndrome. International Journal of Retina and Vitreous. 2017 Jul 10; 3:24. Figure 1. PMCID: PMC5502322. License: CC BY.
شروع علائم CPEO بسیار تدریجی است. اولین علامت معمولاً پتوز است.
پتوز: بیمار با شکایت از «سخت بالا آمدن پلک» مراجعه میکند. به تدریج از یک طرف به دو طرف پیشرفت میکند. اغلب تا زمانی که دیگران متوجه نشوند، بیمار خود متوجه نمیشود.
محدودیت حرکات چشم: چند سال پس از پتوز ظاهر میشود. محدودیت حرکتی در همه جهات به تدریج پیشرفت میکند.
عدم دوبینی: به دلیل درگیری متقارن هر دو چشم، اغلب با وجود محدودیت شدید حرکات چشم، دوبینی احساس نمیشود.
وضعیت جبرانی سر: کمبود حرکات چشم با تغییر وضعیت سر جبران میشود.
عدم تحمل فعالیت: در موارد همراه با ضعف عضلانی عمومی، خستگی زودرس گزارش میشود.
بیدردی از ویژگیهای CPEO است. وجود درد چشم، بیرونزدگی چشم یا ناهنجاری مردمک نشاندهنده علل دیگر است.
یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)
نقص بستن پلک: همزمان با پتوز، به دلیل ضعف عضله چشمی حلقوی، بستن ناقص پلک رخ میدهد که با کراتیت ناشی از اگزوپتالمی همراه است.
یافتههای شبکیه: در آنژیوگرافی فلورسئین ممکن است هیپرفلورسانس دانهای در سطح اپیتلیوم رنگدانه شبکیه دیده شود. همراهی با Salt and pepper retinopathy (دژنراسیون شبکیه به شکل نمک و فلفل) نشاندهنده سندرم کرنز- سایر است.
MRI اربیت: آتروفی عضلات خارج چشمی مشاهده میشود.
Qچرا در CPEO دوبینی به ندرت احساس میشود؟
A
در CPEO، هر دو چشم به طور متقارن و آهسته درگیر میشوند، بنابراین تفاوت حرکتی بین چشمها کم است و دوبینی به ندرت رخ میدهد. همچنین به دلیل پیشرفت بسیار آهسته، تطابق مرکزی ایجاد میشود. تنها حدود یک سوم بیماران دوبینی دائمی یا متناوب دارند.
علل CPEO به دو گروه بزرگ جهشهای DNA میتوکندریایی (mtDNA) و DNA هستهای (nDNA) تقسیم میشوند.
جهشهای mtDNA
حذف بزرگ منفرد: شایعترین علت، 60-80% موارد. بیشتر حذفها در محدوده 1.3-1.9 کیلوباز هستند. موارد پراکنده نشاندهنده جهش جدید (de novo) است.
جهش نقطهای: ژنهای tRNA نقاط داغ هستند. حداقل 35 جهش نقطهای میتوانند به صورت CPEO ایزوله ظاهر شوند. ژن MT-TN (tRNAAsn) یک نقطه داغ برای PEO پراکنده است و 7 مورد از 11 جهش، فنوتیپ PEO را نشان میدهند 2).
الگوی وراثت: وراثت مادری. هتروپلاسمی (ترکیب mtDNA طبیعی و mtDNA جهشیافته) مشخصه است و زمانی که نسبت جهش از 80% فراتر رود، اختلال عملکرد در سطح سلولی آشکار میشود2)3).
جهشهای nDNA
ژنهای مرتبط با نگهداری mtDNA: جهشهایی در POLG (DNA پلیمراز γ)، TWNK (Twinkle)، SLC25A4 (ANT1)، POLG2، RRM2B، RNASEH1، MGME1، DNA2، TK2، DGUOK و غیره گزارش شده است1)5).
حذفهای متعدد mtDNA: جهشهای nDNA از طریق اختلال در همانندسازی و ترمیم mtDNA باعث ایجاد حذفهای متعدد mtDNA میشوند.
الگوی وراثت: وراثت اتوزومال غالب یا اتوزومال مغلوب. گرفتن سابقه خانوادگی مهم است.
دلیل اینکه عضلات خارج چشمی به طور انتخابی آسیب میبینند این است که در مقایسه با عضلات اسکلتی، محتوای میتوکندری بالاتر و نیاز متابولیکی بیشتری دارند، بنابراین در برابر اختلال فسفوریلاسیون اکسیداتیو آسیبپذیرتر هستند.
Qآیا CPEO ارثی است؟
A
الگوی وراثت بسته به ژن عامل متفاوت است. موارد پراکنده جهش mtDNA جهشهای جدید (de novo) هستند و خطر ارثی پایینی دارند. موارد جهش nDNA الگوی اتوزومال غالب یا مغلوب نشان میدهند و بروز خانوادگی دارند. جهشهای mtDNA نیز ممکن است از طریق وراثت مادری منتقل شوند. مشاوره ژنتیک توصیه میشود.
تشخیص CPEO اساساً بالینی است، اما آزمایشهای مختلف برای تشخیص قطعی و افتراقی مفید هستند. در کلینیکهای تخصصی ممکن است توجه به بیماری خاصی متمرکز شود و پتوز یا اختلال حرکات چشم نادیده گرفته شود 6).
آزمایش خون: ممکن است افزایش سطح لاکتات سرم، کراتین کیناز (CK) و لاکتات مایع مغزی-نخاعی دیده شود، اما حساسیت و ویژگی بالایی ندارند. افزایش پیروات خون و نسبت لاکتات/پیروات نیز مفید است.
آزمایش آنتیبادی: تأیید منفی بودن آنتیبادی ضد گیرنده استیلکولین و آنتیبادی تیروئید برای رد میاستنی گراویس و بیماری چشمی تیروئید مفید است.
بیومارکرها: فاکتور رشد فیبروبلاست 21 (FGF-21) و فاکتور تمایز رشد 15 (GDF-15) به عنوان غربالگری غیرتهاجمی مورد توجه هستند 1).
رنگآمیزی گوموری تریکروم: الیاف قرمز پارهپاره (ragged red fiber) مشاهده میشود. میتوکندریهای تجمعیافته در داخل یا اطراف فیبرهای عضلانی به شدت رنگ میگیرند.
رنگآمیزی دوگانه COX/SDH: فیبرهای منفی از نظر سیتوکروم اکسیداز c (COX) به صورت موزاییکی ظاهر میشوند.
میکروسکوپ الکترونی: میتوکندریهای غولپیکر با مورفولوژی غیرطبیعی در بین فیبرهای عضلانی دیده میشوند.
در الکترومیوگرافی عضلات خارج چشمی، حتی زمانی که حرکت چشم امکانپذیر نیست، الگوی تداخلی با دامنهای کمی ضعیفتر از عضله طبیعی اما با تخلیه کافی مشاهده میشود. این برای افتراق از بیماریهای نوروژنیک مفید است.
MRI مغز: ممکن است سیگنال بالای ماده سفید، آتروفی قشر مغز، آتروفی مخچه، و سیگنال بالای ساقه مغز مشاهده شود. در یک مورد KSS، آتروفی یک طرفه مخچه به مرور زمان پیشرفت کرده است7).
طیفسنجی تشدید مغناطیسی (MRS): میتواند تجمع لاکتات در عضله را به صورت غیرتهاجمی تشخیص دهد و ممکن است برای پایش بیماری مفید باشد4).
بیماریهای اصلی که باید از CPEO افتراق داده شوند در زیر آورده شده است.
بیماری
نکات افتراقی
میاستنی گراویس
نوسانات روزانه و خستگیپذیری وجود دارد. آنتیبادی ضد AChR مثبت
بیماری چشمی تیروئید
هیپرتروفی عضلات خارج چشمی. همراه با پروپتوز
دیستروفی میوتونیک
آتروفی عضلانی غالب در عضلات دیستال. میوتونی ضربهای
میاستنی گراویس مهمترین بیماری افتراقی است زیرا باعث افتادگی پلک و اختلال حرکات چشم میشود. در میاستنی گراویس، نوسانات روزانه و خستگیپذیری مشخصه هستند و در تست تِنسیلون یا تست کیسه یخ بهبود مشاهده میشود. افتادگی پلک در CPEO غیرمتغیر است و با این تستها بهبود نمییابد.
اندیکاسیون: زمانی که عملکرد عضله بالابرنده به طور متوسط یا بیشتر حفظ شده باشد.
روش: پیشروی یا برداشتن عضله بالابرنده پلک فوقانی انجام میشود. از طریق رویکرد پوستی، آپونوروز پیشروی و ثابت میشود و در صورت نیاز، تاکینگ عضله مولر اضافه میشود.
توجه: در CPEO، عملکرد عضله بالابرنده به تدریج بدتر میشود، بنابراین ممکن است اثر در بلندمدت کاهش یابد.
آویختگی از عضله پیشانی
اندیکاسیون: زمانی که عملکرد عضله بالابرنده پلک ضعیف است (کمتر از 4 میلیمتر). در CPEO اغلب این روش انتخاب میشود.
روش: اتصال پلک فوقانی به عضله پیشانی با استفاده از فاسیای اتولوگ (فاسیای ران یا تمپورال)، ورق گورتکس®، نخ نایلون، میله سیلیکونی و غیره.
توجه: اصلاح بیش از حد منجر به لاگوفتالموس (بسته نشدن کامل پلک) و قرار گرفتن قرنیه میشود و خطر کراتوپاتی ناشی از قرار گرفتن قرنیه و زخم قرنیه را به همراه دارد.
ارزیابی دقیق قبل از عمل توسط جراح ماهر چشمپزشکی ضروری است. در صورت عدم وجود پدیده بل، باید از اصلاح کمتر استفاده کرد.
منشور: برای انحرافات کوچک چشم در کاهش دوبینی مؤثر است.
جراحی استرابیسم: با هدف اصلاح در وضعیت اولیه نگاه، عضله دارای اختلال حرکتی کوتاه میشود. اگر زاویه زیاد باشد، عقببردن عضله آنتاگونیست نیز انجام میشود. به دلیل پیشرونده بودن بیماری، احتمال عود وجود دارد.
ارزیابی عملکرد قلب: در KSS خطر اختلال هدایت قلبی (بلوک دهلیزی-بطنی) وجود دارد و نیاز به نوار قلب منظم و تصمیمگیری برای نصب پیس میکر است.
اختلالات غدد درونریز: مدیریت دیابت، کمبود هورمون رشد، کوتاهی قد و غیره مورد نیاز است.
ارزیابی شنوایی: آزمایش شنوایی منظم برای کمشنوایی حسی-عصبی توصیه میشود.
Qآیا پتوز پس از جراحی عود میکند؟
A
CPEO یک بیماری پیشرونده است، بنابراین حتی پس از جراحی، عملکرد عضله بالابرنده به تدریج بدتر شده و پتوز ممکن است عود کند. به ویژه در کودکان، به دلیل رشد، اغلب نیاز به جراحی مجدد است. مواد استفاده شده در جراحی آویزان کردن از پیشانی ممکن است در طولانیمدت نیروی کششی خود را از دست بدهند. پیگیری منظم مهم است.
ماهیت CPEO اختلال در فسفوریلاسیون اکسیداتیو ناشی از جهشهای mtDNA یا nDNA است.
میتوکندریها DNA اختصاصی خود (mtDNA) را دارند و ۱۳ نوع پروتئین لازم برای فسفوریلاسیون اکسیداتیو را کد میکنند. حذفها یا جهشهای نقطهای در mtDNA باعث کاهش فعالیت آنزیمهای زنجیره انتقال الکترون و کمبود تولید ATP میشوند. عضلات خارج چشمی در مقایسه با عضلات اسکلتی حاوی میتوکندری بیشتری هستند و برای حفظ مقاومت در برابر خستگی، نیاز متابولیکی بالایی دارند. این ویژگی یکی از دلایل درگیری انتخابی عضلات خارج چشمی در CPEO محسوب میشود.
هتروپلاسمی یک مفهوم پاتولوژیک مهم در CPEO است. این پدیده به وجود همزمان mtDNA طبیعی و mtDNA جهشیافته در یک سلول اشاره دارد و زمانی که نسبت mtDNA جهشیافته از آستانه (معمولاً بیش از ۸۰٪) فراتر رود، آن میتوکندری دچار نارسایی عملکردی میشود.
Visuttijai و همکاران (۲۰۲۱) دو جهش نقطهای جدید در ژن MT-TN (m.5669G>A و M.5702delA) گزارش کردند. تجزیه و تحلیل فیبرهای عضلانی منفرد نشان داد که میانگین نسبت جهش در فیبرهای COX منفی به ترتیب ۹۳٪ بود که تفاوت معنیداری با فیبرهای COX طبیعی (۳۲٪ و ۵۷٪) داشت (P < 0.0001). آستانه اختلال عملکرد COX در هر دو مورد بیش از ۸۰٪ بود 2).
Katayama Ueda و همکاران (۲۰۲۵) یک جهش جدید (m.14677T>C) در ژن tRNAGlu در یک مرد ژاپنی مبتلا به CPEO شناسایی کردند. میانه نسبت جهش در فیبرهای قرمز ناهموار ۸۸.۱٪ بود که در مقایسه با فیبرهای غیر قرمز ناهموار (میانه ۱۷.۱٪) به طور معنیداری بالاتر بود (P = 0.03) 3).
در مورد جهشهای nDNA، ژن POLG یکی از شایعترین علل ژنتیکی هستهای CPEO است. POLG پلیمراز γ DNA را که برای همانندسازی mtDNA ضروری است، کد میکند و جهش در آن از طریق اختلال در همانندسازی mtDNA منجر به حذفهای متعدد mtDNA میشود.
Liu و همکاران (۲۰۲۳) زنی ۳۸ ساله با جهش شناخته شده c.2857C>T (p.R953C) و جهش جدید c.2391G>C (p.M797I) در ژن POLG گزارش کردند. علاوه بر ضعف و بیحسی اندامها، پتوز نیز ظاهر شد و بیوپسی عضلانی فیبرهای قرمز ناهموار را نشان داد 5).
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
در انسفالومیوپاتی میتوکندریایی با شروع دوران کودکی، درمان ترکیبی با ۵-آمینولولینیک اسید (5-ALA) و آهن نشان داده است که تولید ATP را افزایش میدهد و کارآزماییهای بالینی آغاز شده است. با این حال، اثربخشی آن در CPEO ناشناخته است.
KH176 یک تنظیمکننده ردوکس با هدف میتوکندری است که آسیب سلولی ناشی از گونههای فعال اکسیژن را کاهش میدهد.
یک کارآزمایی بالینی فاز II برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی KH176 (100 میلیگرم، دو بار در روز) در بیماران CPEO آغاز شده است (NCT04604548)5).
تلاشهایی برای وارد کردن ژن طبیعی با استفاده از ناقلهای ایمن در حال انجام است. همچنین روشی برای سرکوب mtDNA جهشیافته با RNA الیگو با استفاده از ویژگی هتروپلاسمی گزارش شده است.
به عنوان تکنیکهای دستکاری ژنوم میتوکندری، حذف انتخابی mtDNA جهشیافته با استفاده از آنزیمهای محدودکننده، TALEN، ZFN و CRISPR در حال تحقیق است1). درمان جایگزینی در خط زایا (انتقال هسته پیشمغزی و انتقال دوک تخمک) نیز در مرحله مدلهای حیوانی و کارآزماییهای بالینی قرار دارد.
فن و همکاران (2021) در طیفسنجی تشدید مغناطیسی عضلانی بیماران مبتلا به سندرم CPEO-plus یک پیک دوگانه در 1-2 ppm (نشاندهنده تجمع لاکتات) تشخیص دادند. این پیک در عضلات ادماتوز بارزتر بود و پتانسیل آن به عنوان یک نشانگر زیستی برای پایش بیماری نشان داده شد4).
Ali A, Esmaeil A, Behbehani R. Mitochondrial Chronic Progressive External Ophthalmoplegia. Brain Sci. 2024;14(2):135.
Visuttijai K, Hedberg-Oldfors C, Lindgren U, et al. Progressive external ophthalmoplegia associated with novel MT-TN mutations. Acta Neurol Scand. 2021;143(1):103-108.
Katayama Ueda N, Mimaki M, Ito S, et al. A novel m.14677 T > C variant in mitochondrial tRNAGlu gene causes chronic progressive external ophthalmoplegia. J Hum Genet. 2025;70:537-540.
Fan SP, Hsueh HW, Huang HC, et al. Lactate peak in muscle disclosed by magnetic resonance spectroscopy in a patient with CPEO-plus syndrome. eNeurologicalSci. 2021;24:100360.
Liu H, Gao M, Sun Q, et al. A case of mitochondrial myopathy and chronic progressive external ophthalmoplegia. J Cent South Univ (Med Sci). 2023;48(11):1760-1768.
Karagiannis D, Kontomichos L, Tzimis V, et al. Progressive External Ophthalmoplegia Diagnosed in the Glaucoma Clinic: The Importance of a Complete Clinical Examination. Clin Optom. 2021;13:335-339.
Zhao H, Shi M, Yang F, Yang X. Kearns-Sayre syndrome with rare imaging finding of SLC25A4 Mutation. Neurosciences. 2022;27(2):111-115.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
