Oftalmoplegia eksternal progresif kronis (chronic progressive external ophthalmoplegia: CPEO) adalah salah satu bentuk penyakit sistemik (ensefalomiopati mitokondria) yang disebabkan oleh disfungsi mitokondria. Penyakit ini secara selektif mengenai otot ekstraokular, menyebabkan ptosis bilateral progresif lambat dan keterbatasan gerakan mata.
CPEO dianggap sebagai fenotip paling umum dari penyakit mitokondria. Menurut database kohort Inggris, prevalensinya sekitar 1/30.000 dan insidensinya 1-2/100.000 1).
Sejarah CPEO dimulai dengan deskripsi pertama oleh von Graefe pada tahun 1868. Pada tahun 1958, Kearns dan Sayre mendeskripsikan triad CPEO, retinitis pigmentosa, dan gangguan konduksi jantung. Pada tahun 1972, serat merah ragged ditemukan pada biopsi otot, dan pada 1988-1989 delesi mtDNA terdeteksi. Pada tahun 2000, mutasi DNA inti (nDNA) pertama yang terkait dengan delesi mtDNA multipel diidentifikasi 1).
Secara klinis, CPEO dibagi menjadi dua tipe berikut.
CPEO terisolasi: Hanya gejala mata tanpa tanda sistemik. Onset tipikal pada usia 30-40 tahun.
CPEO-plus: Disertai gejala sistemik seperti gangguan pendengaran sensorineural, disfagia, gangguan konduksi jantung, ataksia serebelar, dan kelemahan otot proksimal. Sindrom Kearns-Sayre (KSS) adalah contoh tipikal.
Beberapa kasus onset sebelum atau sesudah pubertas, dengan sedikit tanda klinis sistemik, sehingga sering kali pertama kali ke dokter mata.
QApa perbedaan antara CPEO dan CPEO-plus?
A
CPEO terisolasi hanya melibatkan ptosis dan gangguan gerakan mata tanpa gejala sistemik. CPEO-plus disertai gejala sistemik seperti gangguan pendengaran sensorineural, disfagia, gangguan konduksi jantung, dan ataksia serebelar. Sindrom Kearns-Sayre adalah penyakit CPEO-plus tipikal yang onset sebelum usia 20 tahun, disertai retinitis pigmentosa dan gangguan konduksi jantung.
Alvaro Ortiz, Juan Arias, Pedro Cárdenas et al. Macular findings in Spectral Domain Optical Coherence Tomography and OCT Angiography in a patient with Kearns–Sayre syndrome. International Journal of Retina and Vitreous. 2017 Jul 10; 3:24. Figure 1. PMCID: PMC5502322. License: CC BY.
Onset gejala CPEO sangat lambat. Gejala awal sering berupa ptosis.
Ptosis: Pasien datang dengan keluhan “kelopak mata terasa berat”. Berkembang perlahan dari satu mata menjadi bilateral. Sering tidak disadari sampai diberitahu orang lain.
Gangguan gerakan mata: Muncul beberapa tahun setelah ptosis. Keterbatasan gerak ke segala arah berkembang perlahan.
Tidak ada diplopia: Karena kedua mata terkena simetris, sering tidak ada keluhan diplopia meskipun gangguan gerakan mata signifikan.
Posisi kepala kompensasi: Mengkompensasi keterbatasan gerak mata dengan mengubah posisi kepala.
Intoleransi aktivitas: Pada kasus dengan kelemahan otot umum, pasien mengeluh mudah lelah.
Tidak adanya nyeri merupakan ciri khas CPEO. Nyeri mata, proptosis, atau kelainan pupil menunjukkan penyebab lain.
Temuan Klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter melalui pemeriksaan)
Ptosis: Bilateral, simetris, dengan penurunan fungsi levator hingga kurang dari 8-10 mm 1). Pada kasus lanjut, ptosis menjadi berat.
Keterbatasan gerak bola mata: Ke segala arah. Mungkin ditemukan eksotropia pada posisi primer.
Pupil normal: CPEO tidak disertai kelainan pupil. Jika terdapat midriasis, pertimbangkan penyebab lain seperti paralisis nervus okulomotorius.
Lagophthalmos: Bersamaan dengan ptosis, terjadi kelemahan otot orbikularis okuli yang menyebabkan penutupan kelopak mata tidak sempurna, dan dapat disertai keratitis eksposur.
Temuan retina: Angiografi fluorescein dapat menunjukkan hiperfluoresensi granular pada tingkat epitel pigmen retina. Jika disertai retinopati salt and pepper, ini menunjukkan sindrom Kearns-Sayre.
MRI orbita: Menunjukkan atrofi otot ekstraokular.
QMengapa pasien CPEO jarang merasakan diplopia?
A
Karena CPEO memengaruhi kedua mata secara simetris dan perlahan, perbedaan gerakan mata kecil sehingga diplopia jarang terjadi. Selain itu, progresinya sangat lambat sehingga terjadi adaptasi sentral. Hanya sekitar sepertiga pasien mengalami diplopia persisten atau intermiten.
Penyebab CPEO secara umum dibagi menjadi mutasi DNA mitokondria (mtDNA) dan mutasi DNA inti (nDNA).
Mutasi mtDNA
Delesi tunggal besar: Penyebab paling umum, mencakup 60-80% kasus. Sebagian besar berupa delesi dalam rentang 1,3-1,9 kb. Kasus sporadik menunjukkan mutasi de novo.
Mutasi titik: Gen tRNA merupakan titik panas. Setidaknya 35 mutasi titik dapat bermanifestasi sebagai CPEO terisolasi. Gen MT-TN (tRNAAsn) merupakan titik panas untuk PEO sporadik, di mana 7 dari 11 mutasi menunjukkan fenotipe PEO 2).
Pola pewarisan: Warisan ibu. Heteroplasmi (campuran mtDNA normal dan mtDNA mutan) merupakan ciri khas, dan ketika proporsi mutasi melebihi 80%, disfungsi pada tingkat sel menjadi nyata2)3).
Mutasi nDNA
Gen terkait pemeliharaan mtDNA: Mutasi telah dilaporkan pada POLG (DNA polimerase γ), TWNK (Twinkle), SLC25A4 (ANT1), POLG2, RRM2B, RNASEH1, MGME1, DNA2, TK2, DGUOK, dan lainnya1)5).
Penghapusan mtDNA multipel: Mutasi nDNA menyebabkan penghapusan mtDNA multipel melalui gangguan replikasi dan perbaikan mtDNA.
Pola pewarisan: Warisan autosomal dominan atau resesif. Riwayat keluarga penting untuk ditanyakan.
Alasan mengapa otot ekstraokular terganggu secara selektif adalah karena kandungan mitokondria yang lebih tinggi dan kebutuhan metabolik yang lebih besar dibandingkan otot rangka, sehingga lebih rentan terhadap gangguan fosforilasi oksidatif.
QApakah CPEO diturunkan?
A
Pola pewarisan berbeda tergantung gen penyebab. Kasus sporadis mutasi mtDNA adalah mutasi de novo dan risiko pewarisan rendah. Kasus mutasi nDNA menunjukkan pewarisan autosomal dominan atau resesif, dengan kejadian dalam keluarga. Mutasi mtDNA juga dapat ditularkan melalui warisan ibu. Konseling genetik dianjurkan.
CPEO didiagnosis secara klinis, namun berbagai pemeriksaan berguna untuk konfirmasi dan diagnosis banding. Di klinik spesialis, perhatian mungkin terfokus pada penyakit tertentu sehingga ptosis atau gangguan gerakan mata terlewatkan 6).
Tes darah: Kadar laktat serum, kreatin kinase (CK), dan laktat cairan serebrospinal dapat meningkat, namun sensitivitas dan spesifisitasnya tidak tinggi. Peningkatan piruvat darah atau rasio laktat/piruvat juga berguna.
Tes antibodi: Konfirmasi negatifnya antibodi reseptor asetilkolin dan autoantibodi tiroid berguna untuk menyingkirkan miastenia gravis dan oftalmopati tiroid.
Biomarker: Fibroblast growth factor 21 (FGF-21) dan growth differentiation factor 15 (GDF-15) menarik perhatian sebagai skrining non-invasif 1).
Pada elektromiografi otot ekstraokular, terlihat pola interferensi dengan discharge yang cukup meskipun amplitudo sedikit lebih lemah dari otot normal, bahkan saat gerakan mata tidak mungkin. Ini berguna untuk membedakan dari penyakit neurogenik.
Delesi mtDNA: Metode Southern blot menggunakan sampel biopsi otot rangka dapat diandalkan. Long PCR dapat mendeteksi dalam darah tepi pada beberapa kasus.
Mutasi titik mtDNA: Analisis mtDNA lengkap dengan sekuensing generasi berikutnya (NGS) efektif. Kadang tidak terdeteksi dalam darah dan hanya terdeteksi di jaringan otot 2)3).
Mutasi nDNA: Analisis eksom gen terkait seperti POLG, TWNK, SLC25A4 dilakukan 5).
MRI Otak: Dapat ditemukan hiperintensitas substansia alba, atrofi kortikal, atrofi serebelar, dan hiperintensitas batang otak. Pada satu kasus KSS, dilaporkan atrofi serebelar unilateral yang progresif seiring waktu 7).
Spektroskopi MR (MRS): Dapat mendeteksi akumulasi laktat intramuskular secara non-invasif dan berpotensi berguna untuk pemantauan penyakit 4).
Berikut adalah penyakit utama yang perlu dibedakan dari CPEO.
Penyakit
Poin Diferensiasi
Miastenia Gravis
Fluktuasi harian dan kelelahan mudah. Antibodi anti-AChR positif
Oftalmopati Tiroid
Hipertrofi otot ekstraokular. Disertai proptosis
Distrofi Miotonik
Atrofi otot dominan distal. Miotonia perkusi
Miastenia gravis adalah penyakit diferensial terpenting karena menyebabkan ptosis dan gangguan gerakan mata. Miastenia gravis ditandai dengan fluktuasi diurnal dan kelelahan mudah, serta membaik pada tes Tensilon dan tes ice pack. Ptosis pada CPEO bersifat non-fluktuatif dan tidak membaik dengan tes-tes ini.
Indikasi: Bila fungsi otot levator masih cukup baik.
Metode: Dilakukan reseksi atau kemajuan otot levator palpebra superior. Melalui pendekatan transkutan, aponeurosis dimajukan dan difiksasi, dan bila perlu ditambahkan penjepitan otot Muller.
Catatan: Pada CPEO, fungsi otot levator memburuk secara progresif, sehingga efek jangka panjang dapat berkurang.
Suspensi Otot Frontalis
Indikasi: Ketika fungsi otot levator buruk (kurang dari 4 mm). Pada CPEO, seringkali ini yang dipilih.
Metode: Menghubungkan kelopak mata atas ke otot frontalis menggunakan fasia autologus (fasia lata atau fasia temporalis), lembaran Gore-Tex®, benang nilon, atau batang silikon.
Perhatian: Koreksi berlebihan menyebabkan lagoftalmus dan eksposur kornea, meningkatkan risiko keratopati eksposur dan ulkus kornea.
Evaluasi praoperasi yang cermat oleh ahli bedah okuloplasti yang berpengalaman sangat penting. Jika fenomena Bell tidak ada, pertahankan koreksi yang kurang.
Lensa prisma: Efektif untuk mengurangi diplopia pada deviasi mata sudut kecil.
Operasi strabismus: Dilakukan pemendekan otot yang mengganggu gerakan mata untuk koreksi pada posisi primer. Jika sudutnya besar, reseksi otot antagonis juga dilakukan. Karena penyakit progresif, ada kemungkinan kekambuhan.
Evaluasi fungsi jantung: Pada KSS, terdapat risiko gangguan konduksi jantung (blok AV), sehingga diperlukan EKG rutin dan keputusan pemasangan pacu jantung.
Evaluasi pendengaran: Pemeriksaan pendengaran rutin dianjurkan untuk tuli sensorineural.
QApakah ptosis dapat kambuh setelah operasi?
A
Karena CPEO adalah penyakit progresif, fungsi otot levator dapat memburuk secara bertahap setelah operasi, menyebabkan kekambuhan ptosis. Terutama pada anak-anak, sering diperlukan operasi ulang seiring pertumbuhan. Bahan yang digunakan dalam operasi gantung frontalis dapat kehilangan kekuatan tariknya dalam jangka panjang. Pemantauan rutin penting.
6. Patofisiologi dan Mekanisme Penyakit yang Detail
Inti dari CPEO adalah gangguan fosforilasi oksidatif akibat mutasi mtDNA atau nDNA.
Mitokondria memiliki DNA sendiri (mtDNA) yang mengkode 13 protein yang diperlukan untuk fosforilasi oksidatif. Delesi atau mutasi titik pada mtDNA menurunkan aktivitas enzim rantai transpor elektron, menyebabkan defisiensi produksi ATP. Otot ekstraokular memiliki kandungan mitokondria yang lebih tinggi dibandingkan otot rangka, dan memiliki kebutuhan metabolik yang lebih besar untuk mempertahankan ketahanan terhadap kelelahan. Sifat ini dianggap sebagai salah satu alasan mengapa otot ekstraokular secara selektif terganggu pada CPEO.
Heteroplasmi adalah konsep patologis penting pada CPEO. Ini adalah fenomena di mana mtDNA normal dan mtDNA mutan berada bersama dalam satu sel. Ketika proporsi mtDNA mutan melebihi ambang batas (biasanya >80%), mitokondria tersebut menjadi disfungsional.
Visuttijai dkk. (2021) melaporkan dua mutasi titik baru pada gen MT-TN (m.5669G>A dan m.5702delA). Analisis serat otot tunggal menunjukkan bahwa rata-rata proporsi mutasi pada serat COX-negatif adalah 93%, berbeda signifikan dengan serat COX-normal (32% dan 57%) (P < 0,0001). Ambang batas disfungsi COX pada kedua kasus adalah >80%2).
Katayama Ueda dkk. (2025) mengidentifikasi mutasi baru (m.14677T>C) pada gen tRNAGlu pada kasus CPEO pria Jepang. Median proporsi mutasi pada serat ragged red adalah 88,1%, secara signifikan lebih tinggi dibandingkan serat non-ragged red (median 17,1%) (P = 0,03)3).
Mengenai mutasi nDNA, gen POLG adalah salah satu penyebab nuklear paling umum dari CPEO. POLG mengkode DNA polimerase γ yang diperlukan untuk replikasi mtDNA, dan mutasinya menyebabkan delesi multipel mtDNA melalui gangguan replikasi mtDNA.
Liu dkk. (2023) melaporkan seorang wanita berusia 38 tahun dengan mutasi yang diketahui c.2857C>T (p.R953C) dan mutasi baru c.2391G>C (p.M797I) pada gen POLG. Ptosis muncul selain kelemahan dan mati rasa pada ekstremitas, dan biopsi otot mengkonfirmasi adanya serat ragged red5).
7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)
Pada ensefalomiopati mitokondria onset anak, terapi kombinasi asam 5-aminolevulinat (5-ALA) dan suplemen zat besi telah diindikasikan dapat meningkatkan produksi ATP, dan uji klinis telah dimulai. Namun, efektivitasnya pada CPEO masih belum diketahui.
KH176 adalah agen pengatur redoks yang menargetkan mitokondria, mengurangi kerusakan sel yang dimediasi oleh spesies oksigen reaktif.
Uji klinis Fase II untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran KH176 (100 mg dua kali sehari) pada pasien CPEO telah dimulai (NCT04604548)5).
Upaya sedang dilakukan untuk memasukkan gen normal menggunakan vektor yang aman. Juga telah dilaporkan metode untuk menekan mtDNA mutan dengan oligo RNA, memanfaatkan karakteristik heteroplasmi.
Sebagai teknik manipulasi genom mitokondria, penghilangan selektif mtDNA mutan menggunakan enzim restriksi, TALEN, ZFN, dan CRISPR sedang diteliti1). Terapi penggantian garis germinal (transfer pronukleus/transfer spindel oosit) juga berada pada tahap model hewan dan uji klinis.
Fan dkk. (2021) mendeteksi puncak ganda pada 1-2 ppm (menunjukkan akumulasi laktat) dalam spektroskopi MR otot pada pasien sindrom CPEO-plus. Lebih menonjol pada otot yang edema, menunjukkan potensi sebagai biomarker untuk pemantauan penyakit4).
Ali A, Esmaeil A, Behbehani R. Mitochondrial Chronic Progressive External Ophthalmoplegia. Brain Sci. 2024;14(2):135.
Visuttijai K, Hedberg-Oldfors C, Lindgren U, et al. Progressive external ophthalmoplegia associated with novel MT-TN mutations. Acta Neurol Scand. 2021;143(1):103-108.
Katayama Ueda N, Mimaki M, Ito S, et al. A novel m.14677 T > C variant in mitochondrial tRNAGlu gene causes chronic progressive external ophthalmoplegia. J Hum Genet. 2025;70:537-540.
Fan SP, Hsueh HW, Huang HC, et al. Lactate peak in muscle disclosed by magnetic resonance spectroscopy in a patient with CPEO-plus syndrome. eNeurologicalSci. 2021;24:100360.
Liu H, Gao M, Sun Q, et al. A case of mitochondrial myopathy and chronic progressive external ophthalmoplegia. J Cent South Univ (Med Sci). 2023;48(11):1760-1768.
Karagiannis D, Kontomichos L, Tzimis V, et al. Progressive External Ophthalmoplegia Diagnosed in the Glaucoma Clinic: The Importance of a Complete Clinical Examination. Clin Optom. 2021;13:335-339.
Zhao H, Shi M, Yang F, Yang X. Kearns-Sayre syndrome with rare imaging finding of SLC25A4 Mutation. Neurosciences. 2022;27(2):111-115.
Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.
Artikel disalin ke papan klip
Buka asisten AI di bawah, lalu tempelkan teks yang disalin ke kotak chat.
