Miastenia Gravis Negatif Antibodi

Poin-poin penting sekilas

MG dengan antibodi anti-AChR dan anti-MuSK negatif disebut MG seronegatif ganda (dSNMG), dan mencakup sekitar 10% dari seluruh MG.
Pada MG okular, tingkat positif antibodi anti-AChR kurang dari 50%, dan kasus negatif antibodi merupakan mayoritas.
82% gejala awal adalah gejala okular seperti ptosis dan diplopia, dengan karakteristik fluktuasi harian, variasi antar hari, dan mudah lelah.
Bahkan dengan antibodi negatif, SFEMG (elektromiografi serat tunggal) memiliki sensitivitas tinggi 85-100%, dan merupakan alat diagnostik terpenting.
Di Jepang, obat anti-kolinesterase (piridostigmin) digunakan sebagai lini pertama, dan steroid serta takrolimus ditambahkan sesuai kebutuhan.
Pada kasus positif antibodi anti-MuSK, piridostigmin mungkin tidak efektif atau berbahaya, sehingga pilihan pengobatan berbeda.

1. Apa itu miastenia gravis seronegatif?

Miastenia gravis (MG) adalah penyakit autoimun yang menyerang sambungan neuromuskular, menyebabkan kelemahan otot yang mudah lelah. Sebagian besar pasien memiliki antibodi anti-reseptor asetilkolin (AChR) atau anti-kinase tirosin spesifik otot (MuSK), tetapi jika kedua antibodi negatif, disebut MG seronegatif ganda (double-seronegative MG; dSNMG). Lebih lanjut, jika antibodi anti-LRP4 juga negatif, disebut MG seronegatif tiga (tSNMG).

Distribusi subtipe antibodi pada MG ditunjukkan di bawah ini.

Subtipe	Perkiraan frekuensi
Positif anti-AChR	Sekitar 85% MG umum, kurang dari 50% MG okular
Positif antibodi anti-MuSK	Sekitar 30-40% dari kasus AChR-negatif, sekitar 5% dari total
Negatif antibodi ganda (dSNMG)	Sekitar 10% dari seluruh MG

Dalam tinjauan sistematis terhadap 45 kasus dSNMG, rata-rata usia diagnosis adalah 52,4 ± 20,5 tahun, 51% perempuan, 82% gejala awal berupa gejala okular (ptosis, diplopia), 29% MG okular murni, dan 71% MG generalisata ¹⁾. Selain itu, 15 dari 45 kasus (33%) ditemukan memiliki keganasan, di antaranya 8 kasus terkait dengan inhibitor checkpoint imun (ICI) ¹⁾.

Insiden tahunan MG dilaporkan sekitar 9-10 kasus per juta orang, dan prevalensi sekitar 150-250 kasus per juta orang ²⁾.

Q Seberapa sering miastenia gravis negatif antibodi ditemukan?

dSNMG mencakup sekitar 10% dari seluruh MG. Namun, dilaporkan bahwa dengan pengujian ulang menggunakan live cell-based assay (CBA), antibodi AChR terdeteksi pada hingga 65% pasien yang dinyatakan negatif dengan uji standar (RIPA) ²⁾, sehingga kasus yang benar-benar “negatif antibodi” mungkin lebih sedikit.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Ptosis: Mencakup sekitar 70% gejala awal. Sering dimulai pada satu mata, kemudian menjadi bilateral.
Diplopia: Mencakup sekitar 50% gejala awal. Dapat muncul sebagai pseudo-paresis saraf troklearis (strabismus vertikal) atau pseudo-MLF syndrome (gangguan adduksi).
Fluktuasi diurnal: Paling baik saat bangun tidur, memburuk seiring waktu.
Fluktuasi antar hari: Gejala bervariasi dari hari ke hari.
Kelelahan mudah: Pola khas di mana gejala memburuk dengan gerakan berulang dan membaik dengan istirahat.
Gejala bulbar: disfagia, disartria, dispnea. Sering muncul pada pasien dengan antibodi anti-MuSK positif.

Temuan Klinis (Karakteristik Berdasarkan Subtipe Antibodi)

Tipe Positif Anti-AChR

Karakteristik: Sering muncul sebagai MG okular dan relatif ringan.

Perjalanan: Tingkat remisi tinggi, insiden krisis miastenia rendah.

Kelainan timus: Dapat disertai timoma atau hiperplasia timus.

Tipe Positif Anti-MuSK

Karakteristik: Lebih sering pada wanita. Gejala bulbar dan gangguan otot pernapasan dominan.

Perjalanan: Sering mengalami krisis miastenia.

Kelainan timus: Jarang. Efek piridostigmin tidak memadai atau dapat memperburuk.

dSNMG (Miastenia Gravis Seronegatif Ganda)

Karakteristik: Lebih sering pada anak-anak dan dewasa muda, biasanya MG okular.

Perjalanan: Umumnya ringan. Risiko timoma rendah.

Antibodi anti-LRP4: Terdeteksi pada 46% kasus, biasanya ringan saat onset¹⁾.

Tipe Positif Anti-LRP4

Karakteristik: Lebih sering pada wanita (rasio jenis kelamin 1:2.5). Pada onset, biasanya ringan.

Frekuensi: Terdeteksi pada 18.7% dari dSNMG²⁾. Tingkat deteksi bervariasi 2-50% tergantung wilayah dan metode²⁾.

Mekanisme: LRP4 berfungsi sebagai reseptor agrin, menghambat pembentukan kluster AChR.

Komplikasi oftalmopati tiroid: Sekitar 15% pasien MG mengalami oftalmopati tiroid. Pembesaran otot ekstraokular pada MRI menunjukkan oftalmopati tiroid. Pada MG, tidak ditemukan pembesaran otot ekstraokular (poin diferensiasi penting). Jika ptosis disertai strabismus ringan, ini menjadi petunjuk diagnosis MG.

Q Gejala apa saja selain ptosis dan diplopia yang dapat muncul?

Gejala bulbar (disfagia, disartria) dapat muncul. Pada tipe positif antibodi anti-MuSK, gangguan otot pernapasan juga sering terjadi, dengan risiko krisis miastenia tinggi. Pada dSNMG, gejala okular dan bulbar cenderung lebih dominan dibandingkan kelelahan ekstremitas.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

MG adalah penyakit autoimun di mana autoantibodi terhadap membran pascasinaps di sambungan neuromuskular mengganggu transmisi neuromuskular.

Mekanisme kerja berdasarkan antibodi:

Anti-AChR (IgG1): Mengaktifkan kaskade komplemen untuk menghancurkan membran pascasinaps, serta meningkatkan internalisasi dan degradasi AChR melalui modulasi antigen.
Anti-MuSK (IgG4): Tidak mengaktifkan sistem komplemen, tetapi menghambat fungsi MuSK (sinyal yang merangsang pembentukan kluster AChR).
Anti-LRP4: LRP4 berfungsi sebagai reseptor agrin, dan antibodi anti-LRP4 menghambat pembentukan kluster AChR atau interaksi dengan agrin.

Alasan negatif antibodi: Keterbatasan metode pemeriksaan (adanya antibodi afinitas rendah atau bergantung konformasi yang tidak terdeteksi oleh RIPA), rendahnya produksi antibodi, efek terapi imunosupresif, imunodefisiensi, penipisan antigen, atau imunosenescence²⁾.

Faktor risiko utama:

Timoma: Terjadi pada 10-15% pasien MG.
Penyakit tiroid autoimun: Sekitar 4-5% pasien MG mengalami komplikasi ini
Inhibitor checkpoint imun (ICI): Ada kasus di mana dSNMG dipicu oleh pembrolizumab dan lainnya ¹⁾
Infeksi SARS-CoV-2: Ada laporan kasus dSNMG baru muncul setelah infeksi ³⁾⁴⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pada tahun 2014, Japanese Society of Neurology menerbitkan kriteria diagnosis dalam pedoman praktik klinis.

Penilaian Klinis

Tes Tensilon (tes edrofonium): 10 mg edrofonium klorida (obat anti-ChE) disuntikkan secara intravena dalam dosis 2,5 mg, dan diamati hilangnya ptosis dan diplopia. Karena ada positif palsu dan negatif palsu, hanya perbaikan dramatis yang dianggap positif.
Tes kompres es: Kompres es ditempelkan pada kelopak mata atas selama 2 menit, dan jika ptosis membaik 2 mm atau lebih, hasilnya positif. Sensitivitas 80-92%, spesifisitas 25-100%.
Tanda tarikan kelopak mata Cogan: Sensitivitas 75%, spesifisitas 99%.
Tes penutupan paksa kelopak mata: Sensitivitas 94%, spesifisitas 91%.
Tes beban pandangan ke atas: Pasien diminta melihat ke atas selama 1 menit, dan diamati perburukan ptosis atau diplopia.

Tes serologis

Karakteristik masing-masing metode pengujian ditunjukkan di bawah ini.

Metode pengujian	Sensitivitas	Catatan khusus
RIPA (Radioimmunoprecipitation Assay)	Tipe umum 80-85%, dengan timoma hampir 100%, tipe okular sekitar 50%	Standar emas untuk deteksi antibodi AChR ²⁾
ELISA	Lebih rendah dari RIPA (negatif palsu +30%, positif palsu +5%)	Mudah dilakukan ²⁾
Live CBA (Cell-Based Assay hidup)	Positif pada hingga 65% kasus negatif RIPA	Sangat berguna pada MG pra-pubertas dan okular ²⁾

Anti-MuSK antibody (RIPA): Terdeteksi pada 30-40% pasien MG dengan antibodi negatif
Antibodi anti-LRP4: Tingkat deteksi pada pasien dSNMG bervariasi antara 2-50% tergantung wilayah dan metode²⁾

Pemeriksaan Neurofisiologis

SFEMG (Elektromiografi Serat Tunggal): Paling sensitif untuk penyakit NMJ. Sensitivitas 80-100% untuk MG umum, 85-100% untuk MG okular (saat menggunakan otot frontalis dan orbikularis okuli)²⁾. Jika baik RNS maupun SFEMG abnormal pada pasien antibodi-negatif, hal ini menunjukkan spesifisitas yang sangat tinggi untuk diagnosis MG.
RNS (Uji Stimulasi Saraf Berulang): Stimulasi pada 2-5 Hz, positif jika terdapat penurunan amplitudo CMAP ≥10% antara gelombang pertama dan keempat. Sensitivitas sekitar 80% untuk MG umum, <40% untuk MG okular. Spesifisitas sangat tinggi.

Pemeriksaan Pencitraan dan Diagnosis Banding

CT Dada: Untuk memeriksa adanya timoma. Sekitar 70% pasien MG mengalami hiperplasia timus, 10-15% mengalami timoma.
Tes Fungsi Tiroid: Untuk menyingkirkan penyakit tiroid autoimun.

Diagnosis Banding: Oftalmopati tiroid (pada MRI terdapat hipertrofi otot ekstraokular, pada MG tidak ada hipertrofi), sindrom Lambert-Eaton, sindrom miastenik kongenital (CMS; herediter, antibodi-negatif, tidak responsif terhadap imunosupresan²⁾), distrofi otot okulofaringeal (OPMD), oftalmoplegia eksternal progresif kronis (CPEO).

Q Apakah MG dapat didiagnosis meskipun tes antibodi negatif?

Ya, dapat didiagnosis. SFEMG memiliki sensitivitas tinggi 85-100% untuk MG okular, dan merupakan tes yang paling andal²⁾. Tes kompres es (sensitivitas 80-92%) dan tanda Cogan (sensitivitas 75%, spesifisitas 99%) juga merupakan tes tambahan yang berguna. Meskipun antibodi negatif, jika baik RNS maupun SFEMG abnormal, spesifisitas untuk diagnosis MG tinggi.

5. Terapi Standar

Protokol Terapi Standar di Jepang

Pemeriksaan Timoma: Konfirmasi adanya timoma (atau pembesaran timus) dengan CT, jika ada, prioritaskan timektomi diperluas. MG umum ditangani oleh neurolog, MG okular oleh oftalmolog.
Lini Pertama: Obat Anti-Kolinesterase (Piridostigmin)
- Mestinon® dimulai dengan 2 tablet per hari dibagi 2 dosis (pagi dan siang, dengan jarak minimal 4 jam), dapat ditingkatkan hingga maksimal 4 tablet per hari.
- Efek samping: diare, nyeri perut (efek seperti muskarin)
- Terapi simtomatik, bukan terapi kuratif
- Jika remisi tercapai dalam waktu lebih dari enam bulan, perjalanan penyakit paling ringan dan baik
Pilihan kedua: penggunaan steroid bersamaan (jika sulit minum Mestinon® atau efeknya tidak mencukupi sendiri)
- Pilih salah satu: terapi steroid pulsa, dosis tinggi steroid setiap dua hari, atau dosis rendah steroid oral dengan peningkatan bertahap
- Selama minum steroid oral, perlu pengukuran kepadatan tulang dan penggunaan obat pencegah osteoporosis (natrium alendronat Bonaron® 35 mg seminggu sekali setelah bangun tidur)
Pilihan ketiga: imunosupresan takrolimus (Prograf®) (jika efek steroid tidak cukup, sulit dihentikan, atau efek samping berat)
- Mulai dengan 2 mg sekali sehari setelah makan malam
- Periksa kadar takrolimus darah, toleransi glukosa, dan fungsi ginjal secara teratur
- Jika kadar darah ≤5 ng/mL dan fungsi ginjal normal, dapat ditingkatkan menjadi 3 mg/hari
- Kurangi steroid secara bertahap dengan kecepatan setara prednison 5 mg setiap 1-3 bulan hingga berhenti

Prognosis: Pada tipe okular, kelompok tanpa steroid lebih cenderung berubah menjadi tipe umum dibandingkan kelompok dengan steroid. Pada kelompok terapi Jepang, tingkat konversi dari tipe okular ke umum kurang dari 10%.

Pedoman pengobatan luar negeri (tambahan)

Dalam tinjauan sistematis dSNMG, terapi yang paling sering digunakan adalah piridostigmin (84%), kortikosteroid (76%), IVIG (27%), dan azatioprin (18%)¹⁾. Rituksimab (3/3 kasus), pertukaran plasma (5/6 kasus), dan takrolimus (5/6 kasus) dilaporkan memiliki tingkat perbaikan tinggi¹⁾. Tingkat respons imunosupresan (azatioprin, mikofenolat mofetil, siklosporin, takrolimus) lebih dari 80%²⁾.

Pada kelompok dengan tumor ganas, prognosis buruk, dengan tingkat hasil baik 37,5% dibandingkan 78,6% pada kelompok tanpa tumor ganas (p=0,046)¹⁾.

Q Apakah pengobatan berbeda jika antibodi anti-MuSK positif?

Pada kasus positif antibodi anti-MuSK, piridostigmin mungkin tidak efektif atau menyebabkan perburukan gejala. Plasmaferesis dan terapi imunosupresif (terutama rituximab) dianggap efektif, dan sering direkomendasikan kombinasi dengan kortikosteroid. Disarankan rujukan ke fasilitas spesialis.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya Penyakit secara Detail

Pada transmisi neuromuskular normal, impuls saraf menyebabkan masuknya Ca²⁺ ke ujung prasinaps, yang memicu pelepasan asetilkolin (ACh) dari vesikel sinaps melalui eksositosis. ACh berikatan dengan AChR pada membran pascasinaps untuk menyebabkan kontraksi otot.

Mekanisme gangguan transmisi neuromuskular oleh antibodi anti-AChR (IgG1):

Aktivasi kaskade komplemen → kerusakan membran pascasinaps
Modulasi antigen → peningkatan internalisasi dan degradasi AChR
Penghambatan aktivasi reseptor setelah pengikatan ACh

Mekanisme antibodi anti-MuSK (IgG4): Karena subkelas IgG4, antibodi ini tidak mengaktifkan komplemen. Antibodi ini menghambat fungsi MuSK (sinyal yang merangsang pembentukan klaster AChR) sehingga mengganggu transmisi neuromuskular.

Mekanisme antibodi anti-LRP4: LRP4 berfungsi sebagai reseptor agrin. Antibodi anti-LRP4 menghambat pembentukan klaster AChR atau interaksi dengan agrin, sehingga mengganggu transmisi neuromuskular.

Interpretasi kasus negatif antibodi: CBA hidup mendeteksi antibodi anti-AChR pada 15-65% pasien negatif RIPA, dan 8% lainnya memiliki antibodi anti-MuSK ²⁾. Hal ini menunjukkan kemungkinan adanya antibodi dengan afinitas rendah atau bergantung pada konformasi yang tidak terdeteksi oleh tes standar.

Mekanisme MG yang diinduksi ICI: Penonaktifan regulasi autoimun sel T oleh inhibitor PD-1 (misalnya pembrolizumab) memicu reaksi autoimun terhadap sambungan neuromuskular ¹⁾.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Efgartigimod (Penghambat FcRn)

Efgartigimod adalah fragmen Fc dari antibodi IgG1 manusia, yang menghambat FcRn yang bertanggung jawab untuk daur ulang IgG, sehingga menurunkan autoantibodi patogen dalam serum. Dalam uji ADAPT, disetujui untuk MG umum dengan antibodi AChR positif. Di Jepang, disetujui terlepas dari status antibodi ⁵⁾.

Sorrenti dkk. (2024) memberikan efgartigimod 10 mg/kg selama 5 siklus kepada seorang pasien wanita (56 tahun) dengan MG umum triple-negatif refrakter dengan riwayat pengobatan 28 tahun. Perbaikan signifikan: klasifikasi MGFA IIIb→IIb, skor MG-ADL 11→0, skor MG-QoL15 30→0, skor QMG 28→6 ⁵⁾.

Penghambat Komplemen / Rituximab

Eculizumab dan ravulizumab disetujui untuk MG umum dengan antibodi AChR positif, tetapi uji klinis pada MG dengan antibodi negatif belum dilakukan. Rituximab (antibodi monoklonal anti-CD20) menjanjikan pada kasus refrakter, dan tinjauan sistematis dSNMG melaporkan hasil baik pada 2 dari 3 kasus ¹⁾.

Harapan untuk “Reklasifikasi” melalui Live CBA

Live CBA dapat mendeteksi antibodi AChR terklaster yang tidak terdeteksi oleh tes standar (RIPA). Berpotensi mereklasifikasi 15–65% pasien RIPA-negatif menjadi positif antibodi ²⁾⁵⁾, sehingga mengarah pada pilihan pengobatan yang lebih tepat. Saat ini, hanya dapat dilakukan di fasilitas khusus.

8. Referensi

Abuhammad A, Ayyad M, Albandak M, et al. Double-seronegative myasthenia gravis: clinical characteristics, treatment, and outcomes — a systematic review of case reports and case series. BMC Neurology. 2026;26:107.
Vinciguerra C, Bevilacqua L, Lupica A, et al. Diagnosis and Management of Seronegative Myasthenia Gravis: Lights and Shadows. Brain Sci. 2023;13:1286.
Sadiq W, Waleed MS, Rizvi TA, et al. Myasthenia Gravis Associated With COVID-19 Infection. Cureus. 2023;15(5):e39506.
Castro Silva B, Saianda Duarte M, Rodrigues Alves N, et al. Seronegative Myasthenia Gravis: A Rare Disease Triggered by SARS-CoV-2 or a Coincidence? Cureus. 2024;16(8):e67511.
Sorrenti B, Laurini C, Bosco L, et al. Overcoming therapeutic challenges: Successful management of a supposedly triple seronegative, refractory generalized myasthenia gravis patient with efgartigimod. Eur J Neurol. 2024;31:e16306.