Bệnh nhược cơ (MG) là một bệnh tự miễn ảnh hưởng đến khớp thần kinh cơ, gây yếu cơ dễ mệt mỏi. Hầu hết bệnh nhân có kháng thể kháng thụ thể acetylcholine (AChR) hoặc kháng tyrosine kinase đặc hiệu cơ (MuSK), nhưng khi cả hai kháng thể đều âm tính, được gọi là MG âm tính kép (double-seronegative MG; dSNMG). Hơn nữa, nếu kháng thể kháng LRP4 cũng âm tính, được gọi là MG âm tính ba (tSNMG).
Phân bố các phân nhóm kháng thể trong MG được trình bày dưới đây.
| Phân nhóm | Tần suất ước tính |
|---|---|
| Dương tính kháng AChR | Khoảng 85% MG toàn thân, dưới 50% MG thể mắt |
| Dương tính kháng thể kháng MuSK | Khoảng 30-40% trường hợp âm tính AChR, khoảng 5% tổng số |
| Âm tính kép (dSNMG) | Khoảng 10% tổng số MG |
Trong một tổng quan hệ thống trên 45 trường hợp dSNMG, tuổi chẩn đoán trung bình là 52,4 ± 20,5 tuổi, 51% là nữ, 82% triệu chứng khởi phát là triệu chứng mắt (sụp mi, song thị), 29% là MG thể mắt đơn thuần, và 71% là MG thể toàn thân 1). Ngoài ra, 15/45 trường hợp (33%) có kèm khối u ác tính, trong đó 8 trường hợp liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) 1).
Tỷ lệ mắc MG hàng năm được báo cáo là 9-10 ca trên một triệu người, tỷ lệ hiện mắc là 150-250 ca trên một triệu người 2).
dSNMG chiếm khoảng 10% tổng số MG. Tuy nhiên, đã có báo cáo rằng khi xét nghiệm lại bằng xét nghiệm dựa trên tế bào sống (Live CBA), kháng thể AChR được phát hiện ở tới 65% bệnh nhân có kết quả âm tính với xét nghiệm tiêu chuẩn (RIPA) 2), cho thấy các trường hợp thực sự “âm tính kháng thể” có thể còn ít hơn.
Thể dương tính kháng thể kháng thụ thể acetylcholine (AChR)
Đặc điểm: Thường khởi phát dưới dạng nhược cơ mắt và tương đối nhẹ.
Diễn tiến: Tỷ lệ thuyên giảm cao, tỷ lệ xuất hiện cơn nhược cơ thấp.
Bất thường tuyến ức: Có thể kết hợp với u tuyến ức hoặc tăng sản tuyến ức.
Thể dương tính kháng thể kháng MuSK
Đặc điểm: Hay gặp ở nữ. Triệu chứng hành não và yếu cơ hô hấp chiếm ưu thế.
Diễn tiến: Thường xuyên trải qua cơn nhược cơ.
Bất thường tuyến ức: Hiếm. Tác dụng của pyridostigmine không đủ hoặc có thể làm nặng thêm.
dSNMG (Nhược cơ huyết thanh âm tính kép)
Đặc điểm: Hay gặp ở trẻ em và người trẻ tuổi, thường là nhược cơ mắt.
Diễn tiến: Nhìn chung nhẹ. Nguy cơ u tuyến ức thấp.
Kháng thể kháng LRP4: Được phát hiện trong 46% trường hợp, thường nhẹ khi khởi phát1).
Thể dương tính kháng thể kháng LRP4
Đặc điểm: Thường gặp ở nữ (tỷ lệ nam:nữ 1:2,5). Khi khởi phát, thường nhẹ.
Tần suất: Được phát hiện trong 18,7% các trường hợp dSNMG2). Tỷ lệ phát hiện dao động 2-50% tùy theo khu vực và phương pháp2).
Cơ chế: LRP4 hoạt động như thụ thể của agrin, ức chế sự hình thành cụm AChR.
Biến chứng bệnh mắt do tuyến giáp: Khoảng 15% bệnh nhân MG có kèm bệnh mắt do tuyến giáp. Phì đại cơ ngoại nhãn trên MRI gợi ý bệnh mắt do tuyến giáp. Trong MG, không thấy phì đại cơ ngoại nhãn (điểm phân biệt quan trọng). Nếu sụp mi kèm lác nhẹ, đó là gợi ý chẩn đoán MG.
Các triệu chứng hành não (khó nuốt, khó nói) có thể xuất hiện. Ở thể dương tính kháng thể kháng MuSK, rối loạn cơ hô hấp cũng thường gặp, nguy cơ cao bị cơn nhược cơ. Trong dSNMG, các triệu chứng mắt và hành não có xu hướng chiếm ưu thế hơn mệt mỏi tay chân.
MG là bệnh tự miễn, trong đó tự kháng thể chống lại màng sau synap tại khớp thần kinh cơ làm rối loạn dẫn truyền thần kinh cơ.
Cơ chế tác động theo từng loại kháng thể:
Lý do âm tính kháng thể: Có thể do hạn chế của phương pháp xét nghiệm (sự hiện diện của kháng thể ái lực thấp hoặc phụ thuộc cấu trúc không gian không được phát hiện bằng RIPA), sản xuất kháng thể thấp, ảnh hưởng của liệu pháp ức chế miễn dịch, suy giảm miễn dịch, cạn kiệt kháng nguyên, hoặc lão hóa miễn dịch2).
Các yếu tố nguy cơ chính:
Năm 2014, Hiệp hội Thần kinh Nhật Bản đã công bố các tiêu chuẩn chẩn đoán trong hướng dẫn thực hành lâm sàng.
Đặc điểm của từng phương pháp xét nghiệm được trình bày dưới đây.
| Phương pháp xét nghiệm | Độ nhạy | Ghi chú đặc biệt |
|---|---|---|
| RIPA (Xét nghiệm kết tủa miễn dịch phóng xạ) | Thể toàn thân 80-85%, kèm u tuyến ức gần 100%, thể mắt khoảng 50% | Tiêu chuẩn vàng để phát hiện kháng thể AChR 2) |
| ELISA | Thấp hơn RIPA (âm tính giả +30%, dương tính giả +5%) | Dễ thực hiện 2) |
| Live CBA (Xét nghiệm dựa trên tế bào sống) | Dương tính ở tới 65% trường hợp âm tính với RIPA | Đặc biệt hữu ích ở MG trước tuổi dậy thì và thể mắt 2) |
Chẩn đoán phân biệt: Bệnh mắt do tuyến giáp (MRI thấy phì đại cơ ngoại nhãn; MG không có phì đại), hội chứng Lambert-Eaton, hội chứng nhược cơ bẩm sinh (CMS; di truyền, âm tính kháng thể, không đáp ứng với ức chế miễn dịch2)), loạn dưỡng cơ hầu họng mắt (OPMD), liệt cơ mắt ngoài tiến triển mạn tính (CPEO).
Có thể chẩn đoán được. SFEMG có độ nhạy cao 85-100% đối với MG mắt, là xét nghiệm đáng tin cậy nhất2). Nghiệm pháp chườm đá (độ nhạy 80-92%) và dấu hiệu Cogan (độ nhạy 75%, độ đặc hiệu 99%) cũng là các xét nghiệm bổ trợ hữu ích. Ngay cả khi âm tính kháng thể, nếu cả RNS và SFEMG đều bất thường thì độ đặc hiệu cho chẩn đoán MG là cao.
Khảo sát u tuyến ức: Xác nhận u tuyến ức (hoặc tuyến ức to) bằng CT; nếu có, ưu tiên cắt bỏ tuyến ức mở rộng. MG toàn thân được điều trị bởi bác sĩ thần kinh, MG mắt được điều trị bởi bác sĩ nhãn khoa.
Lựa chọn đầu tay: Thuốc kháng ChE (Pyridostigmine)
Lựa chọn thứ hai: sử dụng steroid phối hợp (khi khó uống Mestinon® hoặc dùng đơn độc không đủ hiệu quả)
Lựa chọn thứ ba: thuốc ức chế miễn dịch tacrolimus (Prograf®) (khi steroid không đủ hiệu quả, khó cai, hoặc tác dụng phụ nặng)
Tiên lượng: Ở thể mắt, nhóm không dùng steroid có xu hướng chuyển thành thể toàn thân nhiều hơn nhóm có dùng. Ở nhóm điều trị Nhật Bản, tỷ lệ chuyển từ thể mắt sang thể toàn thân dưới 10%.
Trong tổng quan hệ thống về dSNMG, các phương pháp điều trị được sử dụng thường xuyên nhất là pyridostigmine (84%), corticosteroid (76%), IVIG (27%) và azathioprine (18%)1). Rituximab (3/3 ca), thay huyết tương (5/6 ca) và tacrolimus (5/6 ca) được báo cáo có tỷ lệ cải thiện cao1). Tỷ lệ đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch (azathioprine, mycophenolate mofetil, cyclosporine, tacrolimus) trên 80%2).
Ở nhóm có khối u ác tính, tiên lượng xấu, với tỷ lệ kết quả tốt là 37,5% so với 78,6% ở nhóm không có khối u ác tính (p=0,046)1).
Ở trường hợp dương tính với kháng thể kháng MuSK, pyridostigmine có thể không hiệu quả hoặc gây nặng thêm triệu chứng. Trao đổi huyết tương và liệu pháp ức chế miễn dịch (đặc biệt là rituximab) được coi là hiệu quả, và thường được khuyến cáo kết hợp với corticosteroid. Nên chuyển đến cơ sở chuyên khoa.
Trong dẫn truyền thần kinh cơ bình thường, xung thần kinh gây dòng Ca²⁺ vào đầu tận cùng trước synap, kích hoạt giải phóng acetylcholine (ACh) từ các túi synap qua xuất bào. ACh gắn với thụ thể ACh (AChR) ở màng sau synap gây co cơ.
Cơ chế rối loạn dẫn truyền thần kinh cơ do kháng thể kháng AChR (IgG1):
Cơ chế của kháng thể kháng MuSK (IgG4): Do thuộc phân lớp IgG4, không hoạt hóa bổ thể. Ức chế chức năng MuSK (tín hiệu kích thích hình thành cụm AChR) gây rối loạn dẫn truyền thần kinh cơ.
Cơ chế của kháng thể kháng LRP4: LRP4 hoạt động như thụ thể của agrin. Kháng thể kháng LRP4 ức chế hình thành cụm AChR hoặc tương tác với agrin, gây rối loạn dẫn truyền thần kinh cơ.
Giải thích trường hợp âm tính kháng thể: CBA sống phát hiện kháng thể kháng AChR ở 15-65% bệnh nhân âm tính với RIPA, và thêm 8% có kháng thể kháng MuSK 2). Điều này gợi ý sự tồn tại của các kháng thể ái lực thấp hoặc phụ thuộc cấu trúc không gian mà xét nghiệm tiêu chuẩn không phát hiện được.
Cơ chế MG do ICI gây ra: Việc giải phóng kiểm soát tự miễn của tế bào T bởi các thuốc ức chế PD-1 (như pembrolizumab) kích hoạt phản ứng tự miễn chống lại khớp nối thần kinh cơ 1).
Efgartigimod là một đoạn Fc của kháng thể IgG1 người, ức chế FcRn chịu trách nhiệm tái chế IgG, làm giảm tự kháng thể gây bệnh trong huyết thanh. Trong thử nghiệm ADAPT, nó đã được phê duyệt cho MG toàn thân có kháng thể AChR dương tính. Tại Nhật Bản, nó được phê duyệt bất kể tình trạng kháng thể 5).
Sorrenti và cộng sự (2024) đã dùng efgartigimod 10 mg/kg trong 5 chu kỳ cho một bệnh nhân nữ (56 tuổi) bị MG toàn thân ba âm tính kháng trị với tiền sử điều trị 28 năm. Cải thiện rõ rệt: phân loại MGFA IIIb→IIb, điểm MG-ADL 11→0, điểm MG-QoL15 30→0, điểm QMG 28→6 5).
Eculizumab và ravulizumab được phê duyệt cho MG toàn thân có kháng thể AChR dương tính, nhưng chưa có thử nghiệm lâm sàng trên MG âm tính kháng thể. Rituximab (kháng thể đơn dòng kháng CD20) có triển vọng trong các trường hợp kháng trị, và một tổng quan hệ thống về dSNMG báo cáo kết quả tốt ở 2 trong 3 trường hợp 1).
Live CBA có thể phát hiện các kháng thể AChR dạng cụm mà xét nghiệm tiêu chuẩn (RIPA) không phát hiện được. Có thể phân loại lại 15–65% bệnh nhân RIPA âm tính thành dương tính kháng thể 2)5), dẫn đến lựa chọn điều trị phù hợp hơn. Hiện tại, chỉ có thể thực hiện tại các cơ sở chuyên khoa.
