Miastenia gravis seronegativa

Puntos clave de un vistazo

Aspectos destacados de esta enfermedad

• La MG con anticuerpos anti-AChR y anti-MuSK negativos se denomina MG doble seronegativa (dSNMG) y representa aproximadamente el 10% de todas las MG.
• En la MG ocular, la tasa de positividad de anticuerpos anti-AChR es del 50% o menos, y los casos con anticuerpos negativos constituyen la mayoría.
• El 82% de los síntomas iniciales son síntomas oculares como ptosis y diplopía, caracterizados por fluctuación diurna, variación día a día y fatigabilidad fácil.
• Incluso en casos con anticuerpos negativos, la SFEMG (electromiografía de fibra única) tiene una sensibilidad alta del 85-100%, siendo la herramienta diagnóstica más importante.
• En Japón, los fármacos anticolinesterásicos (piridostigmina) son el tratamiento de primera línea, añadiendo esteroides y tacrolimus según sea necesario.
• En casos con anticuerpos anti-MuSK positivos, la piridostigmina puede ser ineficaz o perjudicial, por lo que la elección del tratamiento es diferente.

1. ¿Qué es la miastenia gravis con anticuerpos negativos?

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune que afecta la unión neuromuscular, causando debilidad muscular fatigable. La mayoría de los pacientes tienen anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR) o contra la tirosina quinasa específica del músculo (MuSK), pero cuando ambos son negativos, se denomina MG doble seronegativa (dSNMG). Además, cuando también son negativos los anticuerpos anti-LRP4, se denomina MG triple seronegativa (tSNMG).

La distribución de los subtipos de anticuerpos en la MG se muestra a continuación.

Subtipo	Frecuencia aproximada
Anticuerpos anti-AChR positivos	Aproximadamente el 85% de la MG generalizada, 50% o menos de la MG ocular
Anticuerpo anti-MuSK positivo	Aproximadamente 30-40% de los casos anti-AChR negativos, alrededor del 5% de todos los MG
Doble seronegativo (dSNMG)	Alrededor del 10% de todos los MG

En una revisión sistemática de 45 pacientes con dSNMG, la edad media al diagnóstico fue de 52.4±20.5 años, el 51% eran mujeres, el 82% presentó síntomas oculares (ptosis, diplopía) como síntomas iniciales, el 29% tenía MG ocular pura y el 71% MG generalizada ¹⁾. Además, se encontraron neoplasias malignas en 15 de 45 pacientes (33%), de las cuales 8 estaban asociadas con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) ¹⁾.

La incidencia anual de MG se reporta como 9-10 por millón, y la prevalencia como 150-250 por millón ²⁾.

Q ¿Qué tan común es la miastenia gravis con anticuerpos negativos?

A

La dSNMG representa aproximadamente el 10% de todos los MG. Sin embargo, se ha reportado que, al volver a analizar con ensayo basado en células vivas (Live CBA), se detectan anticuerpos anti-AChR en hasta el 65% de los pacientes que dieron negativo en el ensayo estándar (RIPA) ²⁾, lo que sugiere que los casos verdaderamente “seronegativos” podrían ser aún menos.

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

• Ptosis: Representa aproximadamente el 70% de los síntomas iniciales. A menudo comienza en un ojo y luego se vuelve bilateral.
• Diplopía: Alrededor del 50% de los síntomas iniciales. Puede presentarse como parálisis del nervio troclear seudo (estrabismo vertical) o síndrome de MLF seudo (déficit de aducción).
• Fluctuación diurna: Mejor al despertar, empeora con el paso del tiempo.
• Variación día a día: Los síntomas varían de un día a otro.
• Fatigabilidad: Patrón característico de empeoramiento con la actividad repetitiva y mejoría con el reposo.
• Síntomas bulbares: disfagia, disartria, disnea. Particularmente frecuentes en pacientes con anticuerpos anti-MuSK positivos.

Hallazgos clínicos (según subtipo de anticuerpo)

Tipo anti-AChR positivo

Características: A menudo se presenta como MG ocular, relativamente leve.

Curso: Alta tasa de remisión, baja incidencia de crisis miasténica.

Anomalías tímicas: Puede asociarse con timoma o hiperplasia tímica.

Tipo anti-MuSK positivo

Características: Más común en mujeres. Predominan los síntomas bulbares y la afectación de los músculos respiratorios.

Curso: Crisis miasténicas frecuentes.

Anomalías tímicas: Raras. La piridostigmina puede ser insuficiente o empeorar los síntomas.

dSNMG

Características: Común en niños y adultos jóvenes, generalmente MG ocular.

Curso: Generalmente leve. Bajo riesgo de timoma.

Anticuerpos anti-LRP4: Detectados en el 46% de los casos, a menudo leves al inicio¹⁾.

Tipo anti-LRP4 positivo

Características: Más frecuente en mujeres (proporción hombre:mujer 1:2.5). Al inicio suele ser leve.

Frecuencia: Detectado en el 18.7% de los casos de dSNMG²⁾. Las tasas de detección varían del 2% al 50% según la región y el método²⁾.

Mecanismo: LRP4 funciona como receptor de agrina e inhibe la formación de cúmulos de AChR.

Complicación de oftalmopatía tiroidea: Aproximadamente el 15% de los pacientes con MG presentan oftalmopatía tiroidea. La hipertrofia de los músculos extraoculares en la RM sugiere oftalmopatía tiroidea. En la MG no se observa hipertrofia de los músculos extraoculares (punto de diferenciación importante). Cuando la ptosis se acompaña de estrabismo leve, es una pista diagnóstica de MG.

Q ¿Qué otros síntomas además de ptosis y diplopía pueden aparecer?

A

Pueden aparecer síntomas bulbares (disfagia, disartria). En el tipo con anticuerpos anti-MuSK positivos, también es frecuente la afectación de los músculos respiratorios, con alto riesgo de crisis miasténica. En la dSNMG, los síntomas oculares y bulbares tienden a predominar sobre la fatiga de las extremidades.

3. Causas y factores de riesgo

La MG es una enfermedad autoinmune en la que los autoanticuerpos contra la membrana postsináptica de la unión neuromuscular alteran la transmisión neuromuscular.

Mecanismos de acción según el tipo de anticuerpo:

• Anticuerpos anti-AChR (IgG1): Activan la cascada del complemento para destruir la membrana postsináptica y también promueven la internalización y degradación de AChR mediante modulación antigénica.
• Anticuerpos anti-MuSK (IgG4): No activan el sistema del complemento, pero inhiben la función de MuSK (señalización que estimula la formación de cúmulos de AChR).
• Anticuerpos anti-LRP4: LRP4 funciona como receptor de agrina; los anticuerpos anti-LRP4 inhiben la formación de cúmulos de AChR y la interacción con agrina.

Razones para la negatividad de anticuerpos: Posibles causas incluyen limitaciones de los métodos de prueba (presencia de anticuerpos de baja afinidad o dependientes de conformación no detectados por RIPA), baja producción de anticuerpos, efectos de la terapia inmunosupresora, inmunodeficiencia, agotamiento de antígenos e inmunosenescencia²⁾.

Principales factores de riesgo:

• Timoma: Ocurre en el 10–15% de los pacientes con MG.
• Enfermedad tiroidea autoinmune: Aproximadamente el 4-5% de los pacientes con MG presentan esta complicación.
• Inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI): Fármacos como pembrolizumab pueden inducir dSNMG en algunos casos¹⁾.
• Infección por SARS-CoV-2: Se han reportado casos de dSNMG de nueva aparición después de la infección³⁾⁴⁾.

Prevención y cuidados diarios

• Si presenta fluctuaciones diurnas de ptosis o diplopía, considere la posibilidad de miastenia gravis y consulte tempranamente a un oftalmólogo o neurólogo.
• La evaluación de timoma (TC de tórax) debe realizarse siempre después de confirmar el diagnóstico.
• Si aparecen debilidad muscular o síntomas oculares durante el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario (inmunoterapia contra el cáncer), consulte de inmediato a su médico tratante.

4. Diagnóstico y métodos de exploración

En 2014, la Sociedad Neurológica Japonesa publicó los criterios diagnósticos en sus guías de práctica clínica.

Evaluación clínica

• Prueba de Tensilon (prueba de edrofonio): Administrar 10 mg de cloruro de edrofonio (fármaco anticolinesterásico) por vía intravenosa en incrementos de 2.5 mg y observar la desaparición de la ptosis y la diplopía. Debido a falsos positivos y falsos negativos, solo se considera positiva una mejoría dramática.
• Prueba de la bolsa de hielo: Aplicar una bolsa de hielo en el párpado superior durante 2 minutos; una mejoría de la ptosis de 2 mm o más es positiva. Sensibilidad 80-92%, especificidad 25-100%.
• Signo de contracción palpebral de Cogan: Sensibilidad 75%, especificidad 99%.
• Prueba de cierre forzado de los párpados: Sensibilidad 94%, especificidad 91%.
• Prueba de fatiga con mirada hacia arriba: Hacer que el paciente mire hacia arriba durante 1 minuto y observar el empeoramiento de la ptosis o la diplopía.

Pruebas serológicas

Las características de cada método de prueba se muestran a continuación.

Método de prueba	Sensibilidad	Notas
RIPA (Radioinmunoprecipitación)	Tipo generalizado 80–85%, asociado a timoma casi 100%, tipo ocular aproximadamente 50%	Estándar de oro para la detección de anticuerpos AChR2)
ELISA	Menor que RIPA (falso negativo +30%, falso positivo +5%)	Fácil de realizar2)
CBA en células vivas (Ensayo basado en células)	Positivo en hasta el 65% de los casos negativos por RIPA	Particularmente útil en MG prepuberal y ocular2)

• Anticuerpo anti-MuSK (RIPA): Detectado en el 30–40% de los pacientes con MG con anticuerpos negativos
• Anticuerpo anti-LRP4: La tasa de detección en pacientes con dSNMG varía del 2 al 50% según la región y el método²⁾

Pruebas neurofisiológicas

• SFEMG (Electromiografía de fibra única): La más sensible para trastornos de la unión neuromuscular. Sensibilidad del 80–100% en MG generalizada, 85–100% en MG ocular (usando el músculo frontal o el orbicular de los párpados)²⁾. Si tanto la RNS como la SFEMG son anormales en pacientes con anticuerpos negativos, muestra una especificidad particularmente alta para el diagnóstico de MG.
• RNS (Estimulación nerviosa repetitiva): Estimulación a 2–5 Hz; se considera positivo un decremento del 10% o más en la amplitud del CMAP entre la primera y la cuarta onda. Sensibilidad aproximadamente del 80% en MG generalizada, menos del 40% en MG ocular. La especificidad es muy alta.

Imágenes y diagnóstico diferencial

• TC de tórax: Para verificar la presencia de timoma. Alrededor del 70% de los pacientes con MG tienen hiperplasia tímica y del 10 al 15% tienen timoma.
• Pruebas de función tiroidea: Para descartar enfermedad tiroidea autoinmune.

Diagnóstico diferencial: Oftalmopatía tiroidea (hipertrofia de los músculos extraoculares en la RM; sin hipertrofia en MG), síndrome de Lambert-Eaton, síndromes miasténicos congénitos (CMS; hereditarios, anticuerpos negativos, no indicados para terapia inmunosupresora²⁾), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD), oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO).

Q ¿Se puede diagnosticar MG incluso si las pruebas de anticuerpos son negativas?

A

Sí, se puede. La SFEMG tiene una sensibilidad del 85–100% en la MG ocular y es la prueba más fiable²⁾. La prueba de la bolsa de hielo (sensibilidad 80–92%) y el signo de Cogan (sensibilidad 75%, especificidad 99%) también son pruebas auxiliares útiles. Incluso si los anticuerpos son negativos, si tanto la RNS como la SFEMG son anormales, la especificidad para el diagnóstico de MG es alta.

5. Tratamiento estándar

Protocolo de tratamiento estándar en Japón

1. Evaluación de timoma: Confirmar timoma (o agrandamiento tímico) en la TC; si está presente, priorizar la timectomía extendida. La MG generalizada es tratada por neurólogos, la MG ocular por oftalmólogos.

2. Primera línea: Fármacos anticolinesterásicos (piridostigmina)

   • Mestinon®: Iniciar con 2 comprimidos al día en dos dosis divididas (mañana y mediodía, tomados con al menos 4 horas de diferencia), se puede aumentar hasta 4 comprimidos al día.
   • Efectos secundarios: diarrea, dolor abdominal (efectos muscarínicos)
   • Tratamiento sintomático, no curativo
   • Si se logra la remisión en seis meses o más, el curso es más leve y favorable

3. Segunda línea: combinación con esteroides (cuando la administración oral de Mestinon® es difícil o insuficiente sola)

   • Seleccionar uno de: terapia de pulso con esteroides, dosis altas en días alternos, o dosis bajas orales con aumento gradual
   • Durante la administración oral de esteroides, es necesaria la medición de densidad ósea y el uso concomitante de medicación preventiva de osteoporosis (alendronato sódico hidratado, Bonaron® 35 mg una vez a la semana al despertar)

4. Tercera línea: inmunosupresor tacrolimus (Prograf®) (cuando los esteroides son insuficientes, difíciles de retirar o tienen efectos secundarios fuertes)

   • Iniciar con 2 mg una vez al día después de la cena
   • Monitorear regularmente la concentración sanguínea de tacrolimus, tolerancia a la glucosa y función renal
   • Si la concentración sanguínea es ≤5 ng/mL y la función renal es normal, aumentar a 3 mg/día
   • Reducir y suspender los esteroides a un ritmo de 5 mg equivalentes de prednisona cada 1 a 3 meses

Pronóstico: En el tipo ocular, el grupo sin esteroides tiene más probabilidades de progresar al tipo generalizado que el grupo con esteroides. En el grupo tratado en Japón, la tasa de progresión de ocular a generalizado es inferior al 10%.

Guías de tratamiento en el extranjero (suplemento)

En una revisión sistemática de dSNMG, los tratamientos más utilizados fueron piridostigmina (84%), corticosteroides (76%), IVIG (27%) y azatioprina (18%)¹⁾. Se han reportado altas tasas de mejoría con rituximab (3/3 casos), plasmaféresis (5/6 casos) y tacrolimus (5/6 casos)¹⁾. La tasa de respuesta de los inmunosupresores (azatioprina, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, tacrolimus) es superior al 80%²⁾.

El pronóstico es malo en el grupo con tumores malignos, con una tasa de resultado favorable del 37,5%, significativamente menor que el 78,6% del grupo sin tumores malignos (p=0,046)¹⁾.

Precauciones en el tratamiento

• Al iniciar dosis altas de esteroides, existe un riesgo de crisis miasténica en hasta el 15% de los pacientes.
• En pacientes con anticuerpos anti-MuSK positivos, la piridostigmina no solo puede ser ineficaz, sino que puede empeorar los síntomas debido a efectos secundarios colinérgicos (calambres musculares, fasciculaciones).
• En la MG ocular, solo aproximadamente el 50% de los pacientes responden adecuadamente a la piridostigmina sola, y la ptosis responde mejor que la diplopía.

Q ¿Es diferente el tratamiento en casos con anticuerpos anti-MuSK positivos?

A

En casos con anticuerpos anti-MuSK positivos, la piridostigmina puede ser ineficaz o causar empeoramiento de los síntomas. El recambio plasmático y la terapia inmunosupresora (especialmente rituximab) se consideran efectivos, y a menudo se recomienda la combinación con corticosteroides. Es recomendable la derivación a un centro especializado.

6. Fisiopatología y mecanismo detallado de inicio

En la transmisión neuromuscular normal, un impulso nervioso desencadena la entrada de Ca²⁺ en la terminal presináptica, lo que provoca la exocitosis de acetilcolina (ACh) desde las vesículas sinápticas. La ACh se une a los AChR en la membrana postsináptica, causando la contracción muscular.

Mecanismo de alteración de la transmisión neuromuscular por anticuerpos anti-AChR (IgG1):

• Activación de la cascada del complemento → destrucción de la membrana postsináptica
• Modulación antigénica → aumento de la internalización y degradación de los AChR
• Inhibición de la activación tras la unión de ACh al receptor

Mecanismo de los anticuerpos anti-MuSK (IgG4): Debido a que son de la subclase IgG4, no activan el complemento. Alteran la transmisión neuromuscular al inhibir la función de MuSK (señalización que estimula la agrupación de AChR).

Mecanismo de los anticuerpos anti-LRP4: LRP4 funciona como receptor de agrina. Los anticuerpos anti-LRP4 inhiben la agrupación de AChR y la interacción con agrina, alterando la transmisión neuromuscular.

Interpretación de la negatividad de anticuerpos: Con CBA en células vivas, se pueden detectar anticuerpos anti-AChR en el 15–65% de los pacientes RIPA negativos, y anticuerpos anti-MuSK en un 8% adicional ²⁾. Esto sugiere la posible presencia de anticuerpos de baja afinidad y dependientes de conformación que no pueden detectarse mediante pruebas estándar.

Mecanismo de la MG inducida por ICI: Los inhibidores de PD-1 (p. ej., pembrolizumab) causan una desregulación de la autotolerancia de las células T, desencadenando una respuesta autoinmune contra la unión neuromuscular¹⁾.

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7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)

Para pacientes: Léalo atentamente

La siguiente información se encuentra actualmente en fase de investigación o en ensayos clínicos, y no es un tratamiento estándar disponible en hospitales generales. Es información de referencia para profesionales sobre futuros desarrollos médicos.

Efgartigimod (inhibidor de FcRn)

Efgartigimod es un fragmento Fc de anticuerpo IgG1 humano que inhibe FcRn, responsable del reciclaje de IgG, reduciendo así los autoanticuerpos patogénicos en suero. Fue aprobado para la MG generalizada con anticuerpos anti-AChR positivos en el ensayo ADAPT. En Japón, está aprobado independientemente del estado de anticuerpos⁵⁾.

Sorrenti et al. (2024) administraron efgartigimod 10 mg/kg durante 5 ciclos a una mujer de 56 años con MG generalizada triple anticuerpo negativa refractaria con 28 años de historial de tratamiento. Se observó una mejora notable: clasificación MGFA IIIb→IIb, puntuación MG-ADL 11→0, MG-QoL15 30→0, QMG 28→6⁵⁾.

Inhibidores del complemento / Rituximab

Eculizumab y ravulizumab están aprobados para la MG generalizada con anticuerpos anti-AChR positivos, pero no se han realizado ensayos clínicos en MG con anticuerpos negativos. Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) se considera prometedor en casos refractarios; una revisión sistemática de dSNMG informó resultados favorables en 2 de 3 casos¹⁾.

Expectativas para la “reclasificación” mediante CBA en vivo

La CBA en vivo puede detectar anticuerpos AChR agrupados que no se detectan con las pruebas estándar (RIPA). Tiene el potencial de reclasificar como positivos para anticuerpos al 15–65% de los pacientes RIPA negativos²⁾⁵⁾, lo que se espera que conduzca a una selección de tratamiento más adecuada. Actualmente, solo está disponible en centros especializados.

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8. Referencias

1. Abuhammad A, Ayyad M, Albandak M, et al. Double-seronegative myasthenia gravis: clinical characteristics, treatment, and outcomes — a systematic review of case reports and case series. BMC Neurology. 2026;26:107.
2. Vinciguerra C, Bevilacqua L, Lupica A, et al. Diagnosis and Management of Seronegative Myasthenia Gravis: Lights and Shadows. Brain Sci. 2023;13:1286.
3. Sadiq W, Waleed MS, Rizvi TA, et al. Myasthenia Gravis Associated With COVID-19 Infection. Cureus. 2023;15(5):e39506.
4. Castro Silva B, Saianda Duarte M, Rodrigues Alves N, et al. Seronegative Myasthenia Gravis: A Rare Disease Triggered by SARS-CoV-2 or a Coincidence? Cureus. 2024;16(8):e67511.
5. Sorrenti B, Laurini C, Bosco L, et al. Overcoming therapeutic challenges: Successful management of a supposedly triple seronegative, refractory generalized myasthenia gravis patient with efgartigimod. Eur J Neurol. 2024;31:e16306.