Miastenia Gravis com Anticorpos Negativos

Pontos-chave de relance

Resumo desta doença

• A MG com anticorpos anti-AChR e anti-MuSK negativos é chamada de MG duplamente soronegativa (dSNMG) e representa cerca de 10% de todas as MG.
• Na MG ocular, a taxa de positividade do anticorpo anti-AChR é inferior a 50%, e os casos com anticorpos negativos constituem a maioria.
• 82% dos sintomas iniciais são sintomas oculares como ptose e diplopia, com características de flutuação diurna, variação dia a dia e fatigabilidade.
• Mesmo com anticorpos negativos, a eletromiografia de fibra única (SFEMG) tem alta sensibilidade de 85-100%, sendo a ferramenta diagnóstica mais importante.
• No Japão, o anticolinesterásico (piridostigmina) é usado como primeira linha, e corticosteroides e tacrolimo são adicionados conforme necessário.
• Em casos positivos para anticorpo anti-MuSK, a piridostigmina pode ser ineficaz ou prejudicial, e as opções de tratamento diferem.

1. O que é miastenia gravis com anticorpos negativos?

A miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune que afeta a junção neuromuscular, causando fraqueza muscular fatigável. A maioria dos pacientes possui anticorpos anti-receptor de acetilcolina (AChR) ou anti-tirosina quinase específica do músculo (MuSK), mas quando ambos são negativos, é chamada de miastenia gravis duplamente soronegativa (double-seronegative MG; dSNMG). Além disso, quando o anticorpo anti-LRP4 também é negativo, é chamada de MG triplamente soronegativa (tSNMG).

A distribuição dos subtipos de anticorpos na MG é mostrada abaixo.

Subtipo	Frequência estimada
Anti-AChR positivo	Cerca de 85% da MG generalizada, menos de 50% da MG ocular
Positivo para anticorpo anti-MuSK	Cerca de 30-40% dos casos AChR-negativos, aproximadamente 5% do total
Duplo negativo (dSNMG)	Cerca de 10% de todos os MG

Em uma revisão sistemática de 45 casos de dSNMG, a idade média ao diagnóstico foi de 52,4 ± 20,5 anos, 51% do sexo feminino, 82% dos sintomas iniciais foram oculares (ptose, diplopia), 29% eram MG ocular pura e 71% eram MG generalizada ¹⁾. Além disso, 15 dos 45 casos (33%) apresentavam neoplasia maligna, dos quais 8 estavam associados a inibidores de checkpoint imunológico (ICI) ¹⁾.

A incidência anual de MG é relatada como 9-10 casos por milhão de pessoas, e a prevalência como 150-250 casos por milhão de pessoas ²⁾.

Q Qual a frequência da miastenia gravis com anticorpos negativos?

A

O dSNMG representa cerca de 10% de todos os MG. No entanto, foi relatado que, com o reexame usando ensaio baseado em células vivas (Live CBA), anticorpos AChR são detectados em até 65% dos pacientes que foram negativos no teste padrão (RIPA) ²⁾, sugerindo que os casos verdadeiramente “anticorpo-negativos” podem ser ainda menos frequentes.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

• Ptose: Representa cerca de 70% dos sintomas iniciais. Frequentemente começa em um olho, tornando-se bilateral posteriormente.
• Diplopia: Representa cerca de 50% dos sintomas iniciais. Pode se apresentar como pseudo-paresia do nervo troclear (estrabismo vertical) ou pseudo-síndrome do MLF (distúrbio de adução).
• Flutuação diurna: Melhor ao acordar, piora com o passar do tempo.
• Variação dia a dia: Os sintomas variam de um dia para o outro.
• Fadigabilidade fácil: Padrão característico em que os sintomas pioram com movimentos repetitivos e melhoram com o repouso.
• Sintomas bulbares: disfagia, disartria, dispneia. Ocorrem especialmente em pacientes com anticorpos anti-MuSK positivos.

Achados Clínicos (Características por Subtipo de Anticorpo)

Tipo Anti-AChR Positivo

Características: Tende a se apresentar como MG ocular e é relativamente leve.

Evolução: Alta taxa de remissão e baixa incidência de crise miastênica.

Anormalidades do timo: Pode estar associado a timoma ou hiperplasia tímica.

Tipo Anti-MuSK Positivo

Características: Mais comum em mulheres. Sintomas bulbares e fraqueza dos músculos respiratórios são predominantes.

Evolução: Frequentemente experimentam crise miastênica.

Anormalidades do timo: Raras. O efeito da piridostigmina pode ser insuficiente ou causar piora.

dSNMG (Miastenia Gravis Duplamente Soronegativa)

Características: Mais comum em crianças e adultos jovens, geralmente MG ocular.

Evolução: Geralmente leve. Risco de timoma baixo.

Anticorpos anti-LRP4: Detectados em 46% dos casos, geralmente leves no início¹⁾.

Tipo Anti-LRP4 Positivo

Características: Mais comum em mulheres (proporção sexual 1:2,5). No início, geralmente é leve.

Frequência: Detectado em 18,7% dos dSNMG²⁾. A taxa de detecção varia de 2 a 50% dependendo da região e método²⁾.

Mecanismo: LRP4 funciona como receptor de agrina, inibindo a formação de aglomerados de AChR.

Complicação da oftalmopatia tireoidiana: Cerca de 15% dos pacientes com MG apresentam oftalmopatia tireoidiana. A hipertrofia dos músculos extraoculares na RM sugere oftalmopatia tireoidiana. Na MG, não há hipertrofia dos músculos extraoculares (ponto de diferenciação importante). Se a ptose estiver associada a estrabismo leve, isso é um indício diagnóstico de MG.

Q Quais outros sintomas além de ptose e diplopia podem ocorrer?

A

Sintomas bulbares (disfagia, disartria) podem aparecer. No tipo positivo para anticorpo anti-MuSK, a disfunção dos músculos respiratórios também é comum, com alto risco de crise miastênica. No dSNMG, os sintomas oculares e bulbares tendem a ser mais proeminentes do que a fadiga dos membros.

3. Causas e Fatores de Risco

A MG é uma doença autoimune na qual autoanticorpos contra a membrana pós-sináptica da junção neuromuscular prejudicam a transmissão neuromuscular.

Mecanismos de ação por anticorpo:

• Anti-AChR (IgG1): Ativa a cascata do complemento para destruir a membrana pós-sináptica, além de aumentar a internalização e degradação do AChR por modulação antigênica.
• Anti-MuSK (IgG4): Não ativa o sistema complemento, mas inibe a função do MuSK (sinalização que estimula a formação de aglomerados de AChR).
• Anti-LRP4: LRP4 funciona como receptor de agrina, e os anticorpos anti-LRP4 inibem a formação de aglomerados de AChR ou a interação com agrina.

Razões para negatividade de anticorpos: Limitações do método de teste (presença de anticorpos de baixa afinidade ou dependentes de conformação não detectáveis por RIPA), baixa produção de anticorpos, efeito de terapia imunossupressora, imunodeficiência, depleção de antígeno ou imunossenescência²⁾.

Principais fatores de risco:

• Timoma: Ocorre em 10-15% dos pacientes com MG.
• Doenças autoimunes da tireoide: Cerca de 4-5% dos pacientes com MG apresentam essa complicação
• Inibidores de checkpoint imunológico (ICI): Há casos em que dSNMG foi induzida por pembrolizumabe e outros ¹⁾
• Infecção por SARS-CoV-2: Há relatos de novos casos de dSNMG após infecção ³⁾⁴⁾

Prevenção e Cuidados Diários

• Se a ptose ou diplopia variam ao longo do dia, consulte um oftalmologista ou neurologista o mais rápido possível, considerando a possibilidade de miastenia gravis.
• A investigação de timoma (TC de tórax) deve ser realizada após a confirmação do diagnóstico.
• Se surgir fraqueza muscular ou sintomas oculares durante o uso de inibidores de checkpoint imunológico (imunoterapia para câncer), consulte imediatamente o médico responsável.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Em 2014, a Sociedade Japonesa de Neurologia publicou critérios diagnósticos nas diretrizes de prática clínica.

Avaliação Clínica

• Teste de Tensilon (teste de edrofônio): 10 mg de cloreto de edrofônio (medicação anti-ChE) são injetados por via intravenosa em doses de 2,5 mg, e observa-se o desaparecimento da ptose e diplopia. Devido a falsos positivos e falsos negativos, apenas a melhora dramática é considerada positiva.
• Teste da bolsa de gelo: Uma bolsa de gelo é aplicada na pálpebra superior por 2 minutos; se a ptose melhorar em 2 mm ou mais, o resultado é positivo. Sensibilidade 80-92%, especificidade 25-100%.
• Sinal de retração palpebral de Cogan: Sensibilidade 75%, especificidade 99%.
• Teste de fechamento forçado das pálpebras: Sensibilidade 94%, especificidade 91%.
• Teste de sobrecarga de olhar para cima: O paciente é instruído a olhar para cima por 1 minuto, e observa-se a piora da ptose ou diplopia.

Exames sorológicos

As características de cada método de teste são mostradas abaixo.

Método de teste	Sensibilidade	Observações especiais
RIPA (Ensaio de Imunoprecipitação Radioativa)	Tipo geral 80-85%, com timoma quase 100%, tipo ocular cerca de 50%	Padrão ouro para detecção de anticorpos AChR 2)
ELISA	Menor que RIPA (falso negativo +30%, falso positivo +5%)	Fácil de realizar 2)
Live CBA (Ensaio Baseado em Células Vivas)	Positivo em até 65% dos casos negativos no RIPA	Particularmente útil na MG pré-púbere e ocular 2)

• Anticorpo anti-MuSK (RIPA): Detectado em 30-40% dos pacientes com MG com anticorpos negativos
• Anticorpo anti-LRP4: A taxa de detecção em pacientes com dSNMG varia de 2 a 50% dependendo da região e do método²⁾

Exames Neurofisiológicos

• SFEMG (Eletromiografia de Fibra Única): Mais sensível para doenças da JNM. Sensibilidade de 80-100% para MG generalizada, 85-100% para MG ocular (usando músculo frontal e orbicular do olho)²⁾. Se tanto RNS quanto SFEMG forem anormais em pacientes com anticorpos negativos, isso indica alta especificidade para o diagnóstico de MG.
• RNS (Estimulação Nervosa Repetitiva): Estimulação a 2-5 Hz, positiva se houver decremento ≥10% na amplitude do CMAP entre a primeira e a quarta onda. Sensibilidade cerca de 80% para MG generalizada, <40% para MG ocular. Especificidade muito alta.

Exames de Imagem e Diagnóstico Diferencial

• TC de Tórax: Para verificar a presença de timoma. Cerca de 70% dos pacientes com MG apresentam hiperplasia tímica, 10-15% apresentam timoma.
• Testes de Função Tireoidiana: Para excluir doença tireoidiana autoimune.

Diagnóstico Diferencial: Oftalmopatia tireoidiana (RM mostra hipertrofia dos músculos extraoculares; na MG não há hipertrofia), síndrome de Lambert-Eaton, síndrome miastênica congênita (CMS; hereditária, anticorpo-negativa, sem resposta a imunossupressores²⁾), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD), oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO).

Q É possível diagnosticar MG mesmo com exames de anticorpos negativos?

A

Sim, é possível. A SFEMG tem alta sensibilidade de 85-100% para MG ocular, sendo o exame mais confiável²⁾. O teste da bolsa de gelo (sensibilidade 80-92%) e o sinal de Cogan (sensibilidade 75%, especificidade 99%) também são exames auxiliares úteis. Mesmo com anticorpos negativos, se tanto RNS quanto SFEMG forem anormais, a especificidade para o diagnóstico de MG é alta.

5. Tratamento Padrão

Protocolo de Tratamento Padrão no Japão

1. Investigação de Timoma: Confirmar timoma (ou aumento do timo) por TC; se presente, priorizar timectomia alargada. MG generalizada é tratada pelo neurologista, MG ocular pelo oftalmologista.

2. Primeira Linha: Anticolinesterásico (Piridostigmina)

   • Mestinon® iniciar com 2 comprimidos ao dia divididos em 2 doses (manhã e meio-dia, com intervalo mínimo de 4 horas), podendo aumentar até no máximo 4 comprimidos ao dia.
   • Efeitos colaterais: diarreia, dor abdominal (efeito muscarínico)
   • Tratamento sintomático, não curativo
   • Se a remissão for alcançada em mais de seis meses, o curso é mais leve e favorável

3. Segunda opção: uso concomitante de esteroides (se houver dificuldade de tomar Mestinon® ou efeito insuficiente isoladamente)

   • Escolher um dos seguintes: pulsoterapia com esteroide, dose alta de esteroide em dias alternados, ou dose baixa oral com aumento gradual
   • Durante o uso de esteroide oral, é necessária medição da densidade óssea e uso de medicamento preventivo para osteoporose (alendronato de sódio Bonaron® 35 mg uma vez por semana ao acordar)

4. Terceira opção: imunossupressor tacrolimo (Prograf®) (se o efeito do esteroide for insuficiente, difícil de retirar, ou efeitos colaterais graves)

   • Iniciar com 2 mg uma vez ao dia após o jantar
   • Medir regularmente a concentração sanguínea de tacrolimo, tolerância à glicose e função renal
   • Se a concentração sanguínea for ≤5 ng/mL e a função renal normal, aumentar para 3 mg/dia
   • Reduzir gradualmente o esteroide em 5 mg equivalentes de prednisona a cada 1-3 meses até a suspensão

Prognóstico: No tipo ocular, o grupo sem uso de esteroide tem maior tendência a evoluir para o tipo generalizado em comparação ao grupo com uso. No grupo de tratamento japonês, a taxa de conversão do tipo ocular para generalizado é inferior a 10%.

Diretrizes de tratamento internacionais (suplemento)

Na revisão sistemática de dSNMG, os tratamentos mais utilizados foram piridostigmina (84%), corticosteroides (76%), IVIG (27%) e azatioprina (18%)¹⁾. Rituximabe (3/3 casos), plasmaférese (5/6 casos) e tacrolimo (5/6 casos) apresentaram altas taxas de melhora¹⁾. A taxa de resposta aos imunossupressores (azatioprina, micofenolato mofetil, ciclosporina, tacrolimo) é superior a 80%²⁾.

No grupo com neoplasia maligna, o prognóstico foi ruim, com taxa de bom resultado de 37,5% em comparação com 78,6% no grupo sem neoplasia (p=0,046)¹⁾.

Atenções no Tratamento

• Ao iniciar corticosteroides em altas doses, há risco de crise miastênica em até 15% dos casos.
• Em pacientes com anticorpos anti-MuSK positivos, a piridostigmina pode ser ineficaz e até piorar os sintomas devido a efeitos colaterais colinérgicos (cãibras musculares, fasciculações).
• Na MG ocular, a piridostigmina isolada proporciona resposta adequada em apenas cerca de 50% dos casos, sendo a ptose mais responsiva que a diplopia.

Q O tratamento é diferente se os anticorpos anti-MuSK forem positivos?

A

Em casos positivos para anticorpos anti-MuSK, a piridostigmina pode ser ineficaz ou causar piora dos sintomas. Plasmaférese e terapia imunossupressora (especialmente rituximabe) são considerados eficazes, e a combinação com corticosteroides é frequentemente recomendada. O encaminhamento para um centro especializado é desejável.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado da Doença

Na transmissão neuromuscular normal, o impulso nervoso causa influxo de Ca²⁺ no terminal pré-sináptico, desencadeando a liberação de acetilcolina (ACh) das vesículas sinápticas por exocitose. A ACh se liga aos AChR na membrana pós-sináptica, causando contração muscular.

Mecanismo de disfunção da transmissão neuromuscular por anticorpos anti-AChR (IgG1):

• Ativação da cascata do complemento → destruição da membrana pós-sináptica
• Modulação antigênica → aumento da internalização e degradação dos AChR
• Inibição da ativação do receptor após ligação da ACh

Mecanismo dos anticorpos anti-MuSK (IgG4): Por serem da subclasse IgG4, não ativam o complemento. Inibem a função do MuSK (sinalização que estimula a formação de aglomerados de AChR), prejudicando a transmissão neuromuscular.

Mecanismo dos anticorpos anti-LRP4: LRP4 funciona como receptor da agrina. Os anticorpos anti-LRP4 inibem a formação de aglomerados de AChR ou a interação com a agrina, prejudicando a transmissão neuromuscular.

Interpretação dos casos soronegativos: O CBA vivo detecta anticorpos anti-AChR em 15-65% dos pacientes negativos no RIPA, e 8% adicionais têm anticorpos anti-MuSK ²⁾. Isso sugere a possível existência de anticorpos de baixa afinidade ou dependentes de conformação que não são detectados pelos testes padrão.

Mecanismo da MG induzida por ICI: A desregulação do controle autoimune das células T pelos inibidores de PD-1 (como pembrolizumabe) desencadeia uma reação autoimune contra a junção neuromuscular ¹⁾.

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7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Para pacientes: Leia atentamente

O conteúdo a seguir ainda está em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para especialistas sobre desenvolvimentos médicos futuros.

Efgartigimode (Inibidor de FcRn)

Efgartigimode é um fragmento Fc de anticorpo IgG1 humano, que inibe o FcRn responsável pela reciclagem de IgG, reduzindo autoanticorpos patogênicos no soro. No estudo ADAPT, foi aprovado para MG generalizada com anticorpo anti-AChR positivo. No Japão, é aprovado independentemente do status de anticorpos ⁵⁾.

Sorrenti et al. (2024) administraram efgartigimode 10 mg/kg por 5 ciclos a uma paciente (56 anos) com MG generalizada triplo-negativa refratária com 28 anos de tratamento. Melhora acentuada: classificação MGFA IIIb→IIb, escore MG-ADL 11→0, escore MG-QoL15 30→0, escore QMG 28→6 ⁵⁾.

Inibidores do Complemento / Rituximabe

Eculizumabe e ravulizumabe são aprovados para MG generalizada com anticorpo anti-AChR positivo, mas ensaios clínicos em MG com anticorpo negativo não foram realizados. Rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20) é promissor em casos refratários, e uma revisão sistemática de dSNMG relatou bons resultados em 2 de 3 casos ¹⁾.

Expectativas para “Reclassificação” via Live CBA

O Live CBA pode detectar anticorpos AChR clusterizados não detectados pelos testes padrão (RIPA). Pode reclassificar 15–65% dos pacientes RIPA-negativos como positivos para anticorpos ²⁾⁵⁾, levando a escolhas de tratamento mais adequadas. Atualmente, é realizável apenas em instalações especializadas.

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8. Referências

1. Abuhammad A, Ayyad M, Albandak M, et al. Double-seronegative myasthenia gravis: clinical characteristics, treatment, and outcomes — a systematic review of case reports and case series. BMC Neurology. 2026;26:107.
2. Vinciguerra C, Bevilacqua L, Lupica A, et al. Diagnosis and Management of Seronegative Myasthenia Gravis: Lights and Shadows. Brain Sci. 2023;13:1286.
3. Sadiq W, Waleed MS, Rizvi TA, et al. Myasthenia Gravis Associated With COVID-19 Infection. Cureus. 2023;15(5):e39506.
4. Castro Silva B, Saianda Duarte M, Rodrigues Alves N, et al. Seronegative Myasthenia Gravis: A Rare Disease Triggered by SARS-CoV-2 or a Coincidence? Cureus. 2024;16(8):e67511.
5. Sorrenti B, Laurini C, Bosco L, et al. Overcoming therapeutic challenges: Successful management of a supposedly triple seronegative, refractory generalized myasthenia gravis patient with efgartigimod. Eur J Neurol. 2024;31:e16306.