La myasthénie grave (MG) est une maladie auto-immune qui affecte la jonction neuromusculaire, provoquant une faiblesse musculaire fatigable. La plupart des patients ont des anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine (AChR) ou anti-kinase spécifique du muscle (MuSK), mais lorsque les deux sont négatifs, on parle de MG à double séronégativité (double-seronegative MG ; dSNMG). Si les anticorps anti-LRP4 sont également négatifs, on parle de MG à triple séronégativité (tSNMG).
La répartition des sous-types d’anticorps dans la MG est présentée ci-dessous.
| Sous-type | Fréquence indicative |
|---|---|
| Anticorps anti-AChR positifs | Environ 85 % des MG généralisées, moins de 50 % des MG oculaires |
| Positif aux anticorps anti-MuSK | Environ 30 à 40 % des cas négatifs aux anti-AChR, environ 5 % du total |
| Double négatif (dSNMG) | Environ 10 % de l’ensemble des MG |
Une revue systématique portant sur 45 cas de dSNMG a rapporté un âge moyen au diagnostic de 52,4 ± 20,5 ans, 51 % de femmes, 82 % des symptômes initiaux étaient oculaires (ptosis, diplopie), 29 % étaient une MG oculaire pure et 71 % une MG généralisée 1). Parmi les 45 cas, 15 (33 %) présentaient une tumeur maligne associée, dont 8 liés à un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) 1).
L’incidence annuelle de la MG est estimée à 9-10 cas par million d’habitants, et la prévalence à 150-250 cas par million d’habitants 2).
La dSNMG représente environ 10 % de l’ensemble des MG. Cependant, un réexamen par test sur cellules vivantes (Live CBA) a montré que jusqu’à 65 % des patients négatifs par test standard (RIPA) peuvent avoir des anticorps anti-AChR détectables 2), ce qui suggère que les véritables cas « séronégatifs » pourraient être encore moins nombreux.
Type anti-AChR positif
Caractéristiques : se présente souvent comme une MG oculaire, relativement légère.
Évolution : taux de rémission élevé, faible incidence de crise myasthénique.
Anomalie thymique : association possible avec un thymome ou une hyperplasie thymique.
Type anti-MuSK positif
Caractéristiques : prédominance féminine. Symptômes bulbaires et atteinte des muscles respiratoires prédominants.
Évolution : crises myasthéniques fréquentes.
Anomalie thymique : rare. Effet insuffisant ou aggravation sous pyridostigmine.
dSNMG
Caractéristiques : fréquent chez les enfants et jeunes adultes, généralement MG oculaire.
Évolution : généralement légère. Faible risque de thymome.
Anticorps anti-LRP4 : détectés dans 46 % des cas, souvent de forme légère au début 1).
Type anti-LRP4 positif
Caractéristiques : plus fréquent chez les femmes (ratio hommes:femmes 1:2,5). Au début, les symptômes sont souvent légers.
Fréquence : détecté dans 18,7 % des dSNMG2). Le taux de détection varie de 2 à 50 % selon la région et la méthode2).
Mécanisme : LRP4 agit comme récepteur de l’agrine et inhibe la formation des clusters d’AChR.
Association avec l’ophtalmopathie thyroïdienne : environ 15 % des patients atteints de MG présentent une ophtalmopathie thyroïdienne associée. Une hypertrophie des muscles extra-oculaires à l’IRM suggère une ophtalmopathie thyroïdienne. Dans la MG, l’hypertrophie des muscles extra-oculaires n’est pas observée (point de différenciation important). Si un ptosis est associé à un léger strabisme, cela peut être un indice diagnostique de MG.
Des symptômes bulbaires (dysphagie, dysarthrie) peuvent survenir. Dans le type à anticorps anti-MuSK positifs, les troubles respiratoires sont également fréquents, avec un risque élevé de crise myasthénique. Dans le dSNMG, les symptômes oculaires et bulbaires ont tendance à prédominer par rapport à la fatigue des membres.
La MG est une maladie auto-immune dans laquelle des auto-anticorps dirigés contre la membrane post-synaptique de la jonction neuromusculaire perturbent la transmission neuromusculaire.
Mécanismes d’action par anticorps :
Raisons de la négativité des anticorps : Limites des méthodes de test (présence d’anticorps de faible affinité ou dépendants de la conformation non détectés par RIPA), faible production d’anticorps, effet des traitements immunosuppresseurs, immunodéficience, épuisement des antigènes, immunosénescence, etc.2).
Principaux facteurs de risque :
En 2014, la Société japonaise de neurologie a publié des critères diagnostiques dans ses directives cliniques.
Les caractéristiques de chaque méthode de test sont présentées ci-dessous.
| Méthode de test | Sensibilité | Remarques |
|---|---|---|
| RIPA (radio-immunoprécipitation) | Forme généralisée 80-85 %, thymome presque 100 %, forme oculaire environ 50 % | Gold standard pour la détection des anticorps anti-RACH 2) |
| ELISA | Inférieure au RIPA (faux négatifs +30 %, faux positifs +5 %) | Facile à réaliser 2) |
| CBA sur cellules vivantes | Positif chez jusqu’à 65 % des patients négatifs au RIPA | Particulièrement utile dans la MG prépubère et oculaire 2) |
Diagnostic différentiel : Ophtalmopathie thyroïdienne (hypertrophie des muscles extra-oculaires à l’IRM ; pas d’hypertrophie dans la MG), syndrome de Lambert-Eaton, syndromes myasthéniques congénitaux (CMS ; héréditaires, séronégatifs, ne répondant pas à l’immunosuppression2)), dystrophie musculaire oculopharyngée (OPMD), ophtalmoplégie externe progressive chronique (CPEO).
Oui, c’est possible. La SFEMG a une sensibilité de 85-100 % pour la MG oculaire, ce qui en fait le test le plus fiable2). Le test du glaçon (sensibilité 80-92 %) et le signe de Cogan (sensibilité 75 %, spécificité 99 %) sont également des tests auxiliaires utiles. Même en l’absence d’anticorps, si le RNS et la SFEMG sont tous deux anormaux, la spécificité pour le diagnostic de MG est élevée.
Examen du thymome : Confirmer la présence d’un thymome (ou d’une hypertrophie thymique) par scanner. En cas de comorbidité, une thymectomie élargie est prioritaire. La MG généralisée est traitée par un neurologue, la MG oculaire par un ophtalmologiste.
Première intention : Anticholinestérasiques (pyridostigmine)
Deuxième intention : corticostéroïdes associés (en cas de difficulté à prendre Mestinon® par voie orale ou d’efficacité insuffisante en monothérapie)
Troisième intention : immunosuppresseur tacrolimus (Prograf®) (en cas d’efficacité insuffisante des corticostéroïdes, de difficulté de sevrage ou d’effets secondaires importants)
Pronostic : Dans la forme oculaire, le groupe sans corticostéroïdes a tendance à évoluer plus souvent vers une forme généralisée que le groupe traité. Dans la population japonaise traitée, le taux de passage de la forme oculaire à la forme généralisée est inférieur à 10 %.
Dans une revue systématique de la dSNMG, les traitements les plus fréquemment utilisés étaient la pyridostigmine (84 %), les corticostéroïdes (76 %), les IVIG (27 %) et l’azathioprine (18 %)1). Des taux d’amélioration élevés ont été rapportés avec le rituximab (3/3 cas), les échanges plasmatiques (5/6 cas) et le tacrolimus (5/6 cas)1). Le taux de réponse aux immunosuppresseurs (azathioprine, mycophénolate mofétil, ciclosporine, tacrolimus) est supérieur à 80 %2).
Le pronostic est défavorable dans le groupe avec tumeur maligne associée, avec un taux de bon résultat de 37,5 %, nettement inférieur à celui du groupe sans tumeur maligne (78,6 %) (p = 0,046)1).
Chez les patients positifs aux anticorps anti-MuSK, la pyridostigmine peut être inefficace ou aggraver les symptômes. Les échanges plasmatiques et les traitements immunosuppresseurs (en particulier le rituximab) sont considérés comme efficaces, et une association avec des corticostéroïdes est souvent recommandée. Une orientation vers un centre spécialisé est souhaitable.
Dans la transmission neuromusculaire normale, l’influx nerveux provoque un influx de Ca²⁺ dans la terminaison présynaptique, entraînant la libération d’acétylcholine (ACh) par exocytose des vésicules synaptiques. L’ACh se lie aux récepteurs d’acétylcholine (AChR) de la membrane postsynaptique, déclenchant la contraction musculaire.
Mécanismes de la perturbation de la transmission neuromusculaire par les anticorps anti-AChR (IgG1) :
Mécanisme des anticorps anti-MuSK (IgG4) : Étant de la sous-classe IgG4, ils n’activent pas le complément. Ils perturbent la transmission neuromusculaire en inhibant la fonction de MuSK (signalisation qui stimule la formation de clusters d’AChR).
Mécanisme des anticorps anti-LRP4 : LRP4 sert de récepteur à l’agrine. Les anticorps anti-LRP4 inhibent la formation de clusters d’AChR ou l’interaction avec l’agrine, perturbant ainsi la transmission neuromusculaire.
Interprétation de la séronégativité : Le CBA sur cellules vivantes peut détecter des anticorps anti-AChR chez 15 à 65 % des patients négatifs par RIPA, et des anticorps anti-MuSK chez 8 % supplémentaires 2). Cela suggère l’existence d’anticorps de faible affinité ou dépendants de la conformation qui ne sont pas détectés par les tests standard.
Mécanisme de la MG induite par les ICI : La dérégulation du contrôle auto-immun des lymphocytes T par les inhibiteurs de PD-1 (pembrolizumab, etc.) déclenche une réaction auto-immune contre la jonction neuromusculaire1).
L’efgartigimod est un fragment Fc d’anticorps IgG1 humain qui réduit les auto-anticorps pathogènes sériques en inhibant le FcRn responsable du recyclage des IgG. L’essai ADAPT l’a approuvé pour la MG généralisée avec anticorps anti-AChR positifs. Au Japon, il est approuvé quel que soit le statut des anticorps5).
Sorrenti et al. (2024) ont administré 5 cycles d’efgartigimod 10 mg/kg à une patiente de 56 ans atteinte de MG généralisée réfractaire à triple anticorps négatif avec 28 ans d’antécédents de traitement. Une amélioration marquée a été observée : classification MGFA IIIb→IIb, score MG-ADL 11→0, score MG-QoL15 30→0, score QMG 28→65).
L’éculizumab et le ravulizumab sont approuvés pour la MG généralisée avec anticorps anti-AChR positifs, mais aucun essai clinique n’a été mené dans la MG avec anticorps négatifs. Le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) est prometteur dans les cas réfractaires ; une revue systématique de la dSNMG a rapporté une évolution favorable dans 2 cas sur 31).
Le Live CBA peut détecter les anticorps anti-AChR clusterisés non détectables par le test standard (RIPA). Il pourrait reclasser 15 à 65 % des patients RIPA-négatifs comme positifs en anticorps2)5), permettant un choix thérapeutique plus approprié. Actuellement, il n’est disponible que dans des établissements spécialisés.
