La myasthénie grave (MG) est une maladie auto-immune dans laquelle des auto-anticorps dirigés contre le récepteur de l’acétylcholine (AChR) situé sur la membrane postsynaptique de la jonction neuromusculaire détruisent les AChR par l’intermédiaire du complément. En l’absence d’anticorps anti-AChR, des anticorps anti-MuSK (kinase spécifique du muscle) peuvent être impliqués.
On distingue la myasthénie oculaire (OMG), qui se limite aux symptômes oculaires, et la myasthénie généralisée (GMG), qui affecte les membres et les muscles bulbaires. Dans la myasthénie oculaire, il faut toujours être vigilant quant à une éventuelle généralisation.
L’OMG est un sous-type de MG dans lequel la faiblesse musculaire est limitée aux muscles extra-oculaires, au muscle releveur de la paupière supérieure et au muscle orbiculaire de l’œil 1). Elle peut imiter tout type de strabisme concomitant ou incomitant, paralysie du nerf oculomoteur, paralysie du regard ou ophtalmoplégie internucléaire, d’où son surnom de « grand simulateur » (great masquerader) 1).
Lorsque la maladie débute avant l’âge de 5 ans, il s’agit souvent d’une « myasthénie généralisée latente » où seuls les symptômes des muscles extra-oculaires sont apparents au début. Le ptosis, les troubles des mouvements oculaires et les anomalies de position des yeux sont les symptômes initiaux.
QQuelle est la différence entre la myasthénie oculaire et la myasthénie généralisée ?
A
La myasthénie oculaire se limite aux muscles extra-oculaires et aux paupières, sans atteinte de la déglutition ni des muscles respiratoires. La myasthénie généralisée implique les membres et les symptômes bulbaires (troubles de la déglutition, de la parole et difficultés respiratoires). Comme 50 à 80 % des cas oculaires évoluent vers une forme généralisée dans les deux ans suivant l’apparition, une évaluation systémique régulière est nécessaire.
Ptosis : symptôme initial le plus fréquent chez les patients atteints de MG. Souvent unilatéral au début, puis bilatéral par la suite1).
Diplopie : se manifeste comme une pseudo-paralysie du nerf trochléaire (strabisme vertical) ou un pseudo-syndrome MLF (déficit d’adduction). La présence d’un léger ptosis associé est un indice diagnostique.
Fluctuation diurne : meilleur au réveil, s’aggrave au fil de la journée.
Variabilité quotidienne : les symptômes varient d’un jour à l’autre.
Fatigabilité : s’aggrave avec la répétition des mouvements et s’améliore avec le repos, un schéma caractéristique.
Caractéristiques chez l’enfant : souvent découvert par une position compensatrice de la tête.
Ptosis : souvent unilatéral au début, puis bilatéral.
Signe de Cogan (lid twitch) : après un regard vers le bas, en revenant au regard droit, la paupière supérieure s’élève brièvement de façon excessive puis redescend. Sensibilité 75 %, spécificité 99 %2).
Signe de Peek : lors de la fermeture des paupières, la sclère est exposée en raison d’une paralysie du muscle orbiculaire1).
Rétraction palpébrale controlatérale selon la loi de Hering : lorsque la paupière ptosique est soulevée manuellement, le ptosis controlatéral devient apparent1).
Signes des muscles extraoculaires
Diplopie : le muscle extraoculaire le plus fréquemment atteint est le droit médial, suivi du droit supérieur1).
Pseudo-syndrome MLF : se présente comme un trouble de l’adduction.
Anomalies des saccades : mélange de grandes saccades lentes et de petites saccades rapides (adaptation du SNC)1).
Association avec l’ophtalmopathie thyroïdienne : environ 15 % des patients atteints de MG présentent une ophtalmopathie thyroïdienne associée. Une hypertrophie des muscles extraoculaires à l’IRM suggère une ophtalmopathie thyroïdienne. Dans la MG, l’hypertrophie des muscles extraoculaires n’est jamais observée (point de différenciation important).
QSi le ptosis est unilatéral, est-il possible qu'il s'agisse d'une myasthénie grave ?
A
Oui. Le ptosis de la MG débute souvent d’un seul œil et devient ensuite bilatéral. Une variation diurne (aggravation le soir) est fortement évocatrice. Le signe de Cogan (spécificité 99 %) et le test de la glace aident au diagnostic.
La MG est une maladie auto-immune dans laquelle des auto-anticorps dirigés contre la membrane post-synaptique de la jonction neuromusculaire perturbent la transmission neuromusculaire.
Épidémiologie :
Prévalence : 5 personnes pour 100 000 habitants
Incidence annuelle : 9 à 10 cas par million, prévalence : 150 à 250 cas par million2)
Pic d’âge de début : bimodal, chez les enfants de moins de 10 ans et chez les adultes de 30 à 50 ans
Dans la forme généralisée, elle est plus fréquente chez les femmes, mais dans l’OMG pure, elle a tendance à être plus fréquente chez les hommes de plus de 40 ans1)
Âge d’apparition : moyenne de 28 ans chez les femmes, 42 ans chez les hommes1)
Taux de positivité par anticorps :
Anticorps anti-AChR : 80 à 99 % dans la forme généralisée, 40 à 77 % dans la forme oculaire1)
Anticorps anti-MuSK : souvent positifs chez les patients négatifs pour les anti-AChR, positifs dans 5 à 10 % des formes généralisées
Anomalies thymiques : environ 50 à 70 % présentent un thymome ou une hyperplasie thymique. Le thymome est associé dans 10 à 15 % des cas1).
Raison pour laquelle les muscles extra-oculaires sont sélectivement touchés1) :
Les fibres twitch déclenchent des décharges synaptiques à haute fréquence, donc se fatiguent facilement
Les fibres toniques ont un faible nombre de RACH et sont vulnérables à la perte de récepteurs
Les muscles extra-oculaires ont un allotype musculaire unique et une expression différente des gènes liés à la réponse immunitaire
Positif si amélioration de la déviation oculaire ≥50%
Test de fermeture forcée des paupières
94%
91%
—
Test à l’édrophonium (OMG)
86%
Élevée
Atropine nécessaire à disposition
RNS (stimulation nerveuse répétitive)
33% (OMG)
Élevée
Environ 80% pour la forme généralisée
Électromyographie de fibre unique (SFEMG)
85 à 100 %
Élevée
La plus sensible pour les maladies de la jonction neuromusculaire
Anticorps anti-AChR
40 à 77 % (OMG)
Élevée
Gold standard
Test au Tensilon (test à l’édrophonium) : Injection intraveineuse de 10 mg d’édrophonium (Antirex®) par doses de 2,5 mg. Dose maximale de 10 mg chez l’adulte, 0,10 mg/kg chez l’enfant. Effet en 30 à 60 secondes, disparition en 5 à 10 minutes1). Effets secondaires : effets muscariniques (larmoiement, salivation, douleurs abdominales), effets graves : bradycardie, bronchospasme. Nécessité de disposer d’atropine1). En raison de faux positifs et faux négatifs, seules les améliorations spectaculaires sont considérées comme positives.
Test du glaçon : Appliquer un pack froid directement sur la paupière supérieure fermée pendant 2 minutes. Positif si le ptosis s’améliore d’au moins 2 mm. Mécanisme : le refroidissement réduit l’activité de l’AChE, augmentant la disponibilité de l’ACh1). Au-delà de 2 minutes, la température des fibres musculaires descend en dessous de 22 °C, provoquant des faux négatifs1). Aucun effet secondaire, facile à réaliser.
Test de regard vers le haut : Faire regarder vers le haut pendant 1 minute pour observer l’aggravation du ptosis ou de la diplopie.
Test de sommeil : Confirmer l’amélioration des symptômes après 30 minutes de repos les yeux fermés.
Test à la néostigmine : Injection intramusculaire de 1,5 mg, pic à 30 minutes. Durée d’action plus longue que l’édrophonium, adapté aux examens oculomoteurs détaillés1).
Anticorps anti-AChR : Positifs dans 85 % des cas de myasthénie généralisée, moins de 50 % dans la forme oculaire, avec de nombreux cas séronégatifs.
Anticorps anti-MuSK : souvent positifs chez les patients séronégatifs pour les anti-AChR, présents chez 5 à 10 % des formes généralisées. La positivité dans la forme oculaire est inconnue.
CBA sur cellules vivantes : permet de détecter les anticorps anti-AChR chez jusqu’à 65 % des patients négatifs au RIPA12).
RNS (stimulation nerveuse répétitive) : stimulation à 2-3 Hz, une diminution de l’amplitude du CMAP de ≥10 % à la 4e-5e onde est positive. Dans l’OMG pure, la sensibilité n’est que de 33 %1).
SFEMG (électromyographie de fibre unique) : test le plus sensible pour les maladies de la jonction neuromusculaire. Sensibilité de 85 à 100 % dans l’OMG lors de l’utilisation des muscles frontaux et orbiculaires1)8).
Scanner thoracique : vérifie la présence d’un thymome (ou d’une hypertrophie thymique). Hyperplasie thymique 70 %, thymome 10-15 %1).
Le test à l’édrophonium (Tensilon), la fatigabilité des symptômes myasthéniques (phénomène de waning), et l’électromyographie de stimulation sont utilisés. Le test du sommeil et le test de charge du regard vers le haut sont utiles comme méthodes diagnostiques pour capturer la variabilité des symptômes.
Myasthénie néonatale transitoire (si la mère a une MG)
QComment réaliser le test du glaçon ?
A
Appliquer un pack froid directement sur la paupière supérieure fermée pendant 2 minutes. Le test est positif si le ptosis s’améliore d’au moins 2 mm. Il est sans effet secondaire, simple, avec une sensibilité de 80 à 94 % et une spécificité de 97 %. Utile comme alternative lorsque le test à l’édrophonium est difficile à réaliser. Une durée supérieure à 2 minutes peut entraîner des faux négatifs, donc la gestion du temps est importante.
Confirmer la présence d’un thymome (ou d’une hypertrophie thymique) par scanner. En cas de thymome associé, une thymectomie élargie est prioritaire. La forme généralisée est traitée par un neurologue, la forme oculaire par un ophtalmologiste.
Étape 2 : Traitement de première intention – Anticholinestérasiques (pyridostigmine)
Le bromure de pyridostigmine (Mestinon®) est débuté à raison de 2 comprimés par jour en deux prises (matin et midi, à au moins 4 heures d’intervalle), avec une augmentation possible jusqu’à 4 comprimés par jour. Les effets secondaires sont la diarrhée et les douleurs abdominales (effet muscarinique). En cas d’intolérance, on passe aux corticoïdes. Il s’agit d’un traitement symptomatique, non curatif. Si l’on peut sevrer le traitement sur plus de six mois, le pronostic est le plus favorable.
Dans l’OMG, l’efficacité de la pyridostigmine est d’environ 50 %, le ptosis répondant mieux que la diplopie1). Dans le groupe traité uniquement par pyridostigmine sans corticoïdes, 36 % ont développé une GMG dans les deux ans4).
Enfants : On utilise le bromure de pyridostigmine (Mestinon) en collyre et la mytélase par voie orale.
Ajoutés lorsque la prise de Mestinon® est difficile ou insuffisamment efficace en monothérapie. Il existe trois méthodes d’utilisation des corticoïdes :
Corticothérapie par bolus
Corticothérapie à forte dose un jour sur deux
Schéma d’augmentation progressive des corticostéroïdes oraux à faible dose (commencer par prednisolone 20 mg/jour, augmenter progressivement jusqu’à 1 mg/kg/jour sur plusieurs semaines, maintenir pendant 6 à 12 semaines, puis réduire lentement1))
Pendant la corticothérapie orale, une mesure de la densité osseuse et l’utilisation concomitante d’un médicament de prévention de l’ostéoporose (alendronate sodique Bonaron® 35 mg, une fois par semaine le matin après le lever) sont nécessaires.
Les corticostéroïdes montrent une bonne réponse chez 66 à 85 % des patients atteints de MG oculaire5). Ils réduisent le taux de transition vers la forme généralisée de 36-83 % sans corticostéroïdes à 7-17 % avec corticostéroïdes5)6).
Traitement corticoïde chez l’enfant : Pour éviter les poussées initiales et les effets secondaires, un traitement d’entretien à faible dose et à long terme est souvent choisi. La corticothérapie par bolus est également indiquée chez l’enfant.
Ajouté en cas de réponse insuffisante aux corticostéroïdes, de difficulté de sevrage ou d’effets secondaires sévères. Commencer à 2 mg une fois par jour après le dîner, mesurer régulièrement la concentration sanguine de tacrolimus, la tolérance au glucose et la fonction rénale. Si la concentration sanguine est ≤ 5 ng/mL et la fonction rénale normale, augmenter à 3 mg/jour, puis réduire progressivement les corticostéroïdes de 5 mg équivalent prednisone tous les 1 à 3 mois jusqu’à l’arrêt. Le tacrolimus est le seul immunosuppresseur approuvé par l’assurance maladie pour la myasthénie grave.
Autres immunosuppresseurs :
Azathioprine : Effet d’épargne corticoïde en association. La réponse clinique en monothérapie est retardée de plus de 6 mois7). Efficace dans les cas de thymome.
Ciclosporine A : 5 mg/kg/jour en 2 à 3 doses fractionnées. Troisième choix.
Mycophénolate mofétil (MMF) : 1000 à 1500 mg deux fois par jour. La réponse clinique apparaît 2 mois après le début du traitement.
Prise en charge des exacerbations aiguës et des crises
Échange plasmatique : 5 séances sur 5 à 10 jours. Utilisé pour la gestion à court terme des crises ou des exacerbations aiguës.
IVIg (immunoglobulines intraveineuses à haute dose) : Accélération du catabolisme des IgG, suppression de la production d’anticorps, inhibition du complément. Utilisé pour la gestion préopératoire et les crises.
En cas de thymome, la thymectomie élargie est prioritaire. Une amélioration clinique de 70 à 80 % et une rémission complète d’environ 35 % ont été rapportées1)13). Les anticorps ne deviennent pas négatifs après la chirurgie, mais une réduction de moitié du taux d’anticorps contribue à l’amélioration des symptômes.
Chez l’enfant, envisager une thymectomie en cas de résistance aux stéroïdes ou de thymus hypertrophié dans la myasthénie généralisée à partir de 10 ans.
Envisager une intervention chirurgicale lorsque les symptômes sont jugés stabilisés par le traitement médical. Envisager une chirurgie du strabisme ou des paupières après au moins 6 mois de stabilité 1). La technique chirurgicale du ptosis suit celle du ptosis congénital. Pour le strabisme paralytique, la première option est le recul du muscle antagoniste.
Les traitements symptomatiques tels que les prismes, l’occlusion pour la diplopie, et les lunettes à tige pour le ptosis sévère sont également efficaces 1).
Pronostic : Le taux de transition de la forme oculaire à la forme généralisée dans le groupe traité est inférieur à 10 %, il est donc extrêmement important de traiter correctement la forme oculaire.
QQuand peut-on arrêter la Mestinon ?
A
La Mestinon est un traitement symptomatique et non curatif. Le meilleur résultat est obtenu si les symptômes sont contrôlés et que le médicament peut être arrêté après plus de six mois. Ne pas arrêter de votre propre chef, mais réduire progressivement en consultation avec le médecin traitant. Il est souvent associé à des stéroïdes ou au tacrolimus pour stabiliser les symptômes.
Dans la transmission neuromusculaire normale, l’influx nerveux provoque un afflux de Ca²⁺ dans la terminaison présynaptique, entraînant la libération d’acétylcholine (ACh) par exocytose des vésicules synaptiques. L’ACh se lie aux récepteurs d’acétylcholine (AChR) de la membrane postsynaptique, provoquant une dépolarisation et une contraction musculaire.
Trois mécanismes des anticorps anti-AChR (IgG1)1) :
Blocage du récepteur : inhibition compétitive du site de liaison de l’ACh.
Lésion membranaire médiée par le complément : destruction de la membrane postsynaptique par activation de la cascade du complément
Modulation antigénique des récepteurs : internalisation et dégradation accélérées par cross-linking
Mécanisme des anticorps anti-MuSK (IgG4)12) :
Ils n’activent pas le complément. Ils perturbent la transmission neuromusculaire en inhibant le signal de formation des clusters d’AChR par MuSK.
Mécanisme des anticorps anti-LRP412) :
LRP4 sert de récepteur à l’agrine. Les anticorps anti-LRP4 inhibent la formation des clusters d’AChR et l’interaction avec l’agrine, perturbant la transmission neuromusculaire.
Raison pour laquelle les muscles extra-oculaires sont sélectivement touchés1) :
Les fibres twitch se fatiguent facilement en raison de décharges à haute fréquence
Les fibres toniques ont un faible nombre d’AChR et sont vulnérables à la perte de récepteurs
Allotypes musculaires intrinsèques (expression différentielle des gènes liés à la réponse immunitaire)
Environ 50 à 70 % des patients présentent un thymome ou une hyperplasie thymique, et on pense que la dérégulation immunitaire thymique est profondément impliquée dans le développement de la MG. On sait que les taux d’anticorps anti-AChR augmentent avant la transition vers la forme généralisée, ce qui rend les tests d’anticorps séquentiels importants.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports de stade de recherche)
Éculizumab est un anticorps monoclonal anti-C5 (inhibiteur du complément) approuvé pour la MG généralisée à anticorps anti-AChR positifs10). Ravulizumab est un anticorps anti-C5 à action prolongée dont l’efficacité et la sécurité ont été confirmées dans la MG généralisée dans l’essai CHAMPION MG11). Aucun essai clinique n’a été mené à ce jour dans la MG oculaire.
L’éfgartigimod est un fragment Fc d’IgG1 humaine (inhibiteur du FcRn) qui a montré son efficacité dans la MG généralisée lors de l’essai ADAPT9). Il réduit les auto-anticorps pathogènes en inhibant le recyclage des IgG. Il peut être utilisé quel que soit le statut des anticorps.
Anticorps monoclonal anti-CD20, prometteur dans la MG réfractaire (en particulier les cas positifs aux anticorps anti-MuSK). Des améliorations ont également été rapportées dans une revue de la MG séronégative12).
Facteurs prédictifs du risque de passage de l’OMG à la GMG
Les facteurs prédictifs rapportés sont : positivité des anticorps anti-AChR (67% de passage), thymome associé (10-15%), SFEMG positif (77% de passage)2). Une étude basée sur la population a rapporté que 55% passent, avec 50% à 1 an, 72% à 2 ans et 94% à 5 ans3).
Amélioration de la précision diagnostique par le Live CBA
Le Live CBA (test sur cellules vivantes) peut détecter les anticorps anti-AChR chez jusqu’à 65% des patients négatifs au RIPA12), ce qui devrait améliorer la précision diagnostique à l’avenir. Actuellement, il n’est disponible que dans des centres spécialisés.
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