Miyasteni gravis (MG), nöromüsküler kavşaktaki postsinaptik membranda bulunan asetilkolin reseptörlerine (AChR) karşı otoantikorların kompleman aracılığıyla bu reseptörleri yok ettiği bir otoimmün hastalıktır. Anti-AChR antikoru negatif olduğunda, anti-MuSK antikoru (kas spesifik reseptör tirozin kinaz) rol oynayabilir.
Sadece göz semptomları ile seyreden oküler tip (OMG) ve ekstremite ile bulbar semptomların eşlik ettiği jeneralize tip (GMG) olarak sınıflandırılır. Oküler tipte her zaman jeneralizasyon riski göz önünde bulundurulmalıdır.
OMG, MG’nin bir alt tipidir ve kas güçsüzlüğü ekstraoküler kaslar, levator palpebra superioris ve orbikülaris okuli ile sınırlıdır 1). Her türlü komitan veya inkomitan şaşılık, okülomotor sinir felci, bakış felci ve internükleer oftalmoplejiyi taklit edebileceğinden “büyük taklitçi” olarak adlandırılır 1).
5 yaş ve altında başladığında, sıklıkla jeneralize tiptir ancak başlangıçta sadece ekstraoküler kas semptomları belirginleşir ve buna “latent jeneralize tip” denir. Pitozis, göz hareket bozukluğu ve göz pozisyon anormallikleri ilk semptomlardır.
Oküler tipte semptomlar ekstraoküler kaslar ve göz kapaklarıyla sınırlıdır; yutma ve solunum kasları etkilenmez. Jeneralize tipte ekstremite ve bulber semptomlar (yutma güçlüğü, konuşma bozukluğu, solunum güçlüğü) eşlik eder. Oküler tipin %50-80’i iki yıl içinde jeneralize tipe dönüştüğü için düzenli sistemik değerlendirme gereklidir.
Göz kapağı bulguları
Pitoz: Genellikle tek taraflıdan iki taraflıya ilerler.
Cogan’ın göz kapağı çekme belirtisi: Aşağı bakıştan sonra düz bakışa dönüldüğünde üst göz kapağı geçici olarak aşırı yükselir ve sonra aşağı kayar. Duyarlılık %75, özgüllük %992).
Peek belirtisi: Göz kapakları kapatıldığında orbikülaris kas zayıflığı nedeniyle sklera görünür1).
Hering yasasına göre karşı göz kapağında retraksiyon: Pitozlu taraf elle kaldırıldığında karşı göz kapağında pitoz belirginleşir1).
Dış göz kası bulguları
Diplopi: En sık etkilenen dış göz kası iç rektus, ardından üst rektustur1).
Psödo-okülomotor sinir felci: Dikey şaşılık olarak ortaya çıkar. Pupil genellikle normaldir (III. kraniyal sinir felcinden ayırt edici nokta)1).
Psödo-MLF sendromu: Addüksiyon kusuru olarak ortaya çıkar.
Sakkad anormalliği: Düşük hızlı büyük sakkadlar ve yüksek hızlı küçük sakkadların karışımı (CNS adaptasyonu)1).
Tiroid göz hastalığı birlikteliği: MG hastalarının yaklaşık %15’inde tiroid göz hastalığı eşlik eder. MRG’de dış göz kaslarında hipertrofi varsa tiroid göz hastalığını düşündürür. MG’de dış göz kas hipertrofisi asla görülmez (önemli ayırıcı nokta).
Evet. MG’de pitoz genellikle tek taraflı başlar ve daha sonra iki taraflı olur. Gün içinde değişkenlik (akşamları kötüleşme) varsa kuvvetle şüphelenilir. Cogan’ın göz kapağı çekme belirtisi (özgüllük %99) ve buz torbası testi tanıya yardımcı olur.
MG, nöromüsküler kavşaktaki postsinaptik membrana karşı otoantikorların nöromüsküler iletimi bozduğu bir otoimmün hastalıktır.
Epidemiyoloji:
Antikor türüne göre pozitiflik oranı:
Timus anormallikleri: Yaklaşık %50-70’inde timoma veya timus hiperplazisi görülür. Timoma %10-15 oranında eşlik eder1).
Ekstraoküler kasların seçici olarak etkilenme nedeni1):
2014 yılında Japon Nöroloji Derneği, klinik kılavuzlarında tanı kriterlerini yayınlamıştır.
Her bir tanı testinin duyarlılık ve özgüllüğü aşağıda gösterilmiştir.
| Test Yöntemi | Duyarlılık | Özgüllük | Açıklama |
|---|---|---|---|
| Cogan belirtisi | %75 | %99 | En yüksek özgüllük |
| Buz torbası testi (pitozis) | %80-94 | %97 | Basit ve yan etkisiz |
| Buz testi (çift görme) | %74-77 | %92-99 | Göz kaymasında ≥%50 düzelme pozitif |
| Zorla göz kapağı kapatma testi | %94 | %91 | — |
| Edrofonyum testi (OMG) | %86 | Yüksek | Atropin hazır bulundurulmalı |
| RNS (Tekrarlayan sinir stimülasyonu) | %33 (OMG) | Yüksek | Jeneralize tipte yaklaşık %80 |
| Tek Lif EMG (SFEMG) | %85-100 | Yüksek | NMJ hastalıklarında en yüksek duyarlılık |
| Anti-AChR antikoru | %40-77 (OMG) | Yüksek | Altın standart |
Edrofonyum (Tensilon) testi, miyastenik semptomların yorgunlukla artışı (waning fenomeni) ve uyarılmış elektromiyografi kullanılır. Semptomların değişkenliğini yakalamak için uyku testi ve yukarı bakış yüklenme testi faydalıdır.
Kapalı göz kapağına 2 dakika boyunca doğrudan bir soğuk kompres uygulayın. Pitoz (göz kapağı düşüklüğü) 2 mm veya daha fazla düzelirse test pozitiftir. Yan etkisi olmayan, basit, duyarlılığı %80-94 ve özgüllüğü %97 olan bir testtir. Edrofonyum testinin zor olduğu durumlarda alternatif olarak faydalıdır. 2 dakikadan uzun süre uygulama yalancı negatifliğe neden olabileceğinden zaman yönetimi önemlidir.
BT ile timoma (veya timus büyümesi) doğrulanır. Varsa geniş timektomi önceliklidir. Jeneralize tip nörolog, oküler tip göz hastalıkları uzmanı tarafından tedavi edilir.
Piridostigmin bromür (Mestinon®) günde 2 tablet, 2 bölünmüş dozda (sabah ve öğle, en az 4 saat arayla) başlanır ve maksimum 4 tablet/güne kadar artırılabilir. Yan etkiler ishal ve karın ağrısıdır (muskarinik etkiler). Oral alım mümkün değilse steroidlere geçilir. Semptomatik tedavidir, küratif değildir. Altı ay veya daha uzun sürede ilaç kesilebilirse en hafif ve iyi seyirli olur.
OMG’de (oküler miyasteni) piridostigminin etkinliği yaklaşık %50’dir ve pitoz (göz kapağı düşüklüğü) çift görmeye göre daha iyi yanıt verir1). Sadece piridostigmin alıp steroid kullanmayan grupta %36’sı 2 yıl içinde GMG’ye (jeneralize miyasteni) dönüşmüştür4).
Çocuklar: Piridostigmin bromür (Mestinon) göz damlası ve oral Mytelase kullanılır.
Mestinon® oral alımı zor veya tek başına yetersizse eklenir. Steroid kullanımında üç yöntem vardır:
Oral steroid kullanımı sırasında kemik yoğunluğu ölçümü ve osteoporoz profilaksisi (Alendronat sodyum hidrat, Bonaron® 35 mg, haftada bir kez sabah kalktıktan sonra) gereklidir.
Steroidler OMG’de %66-85 oranında iyi yanıt gösterir5). Sistemik forma dönüşüm oranını steroidsiz %36-83’ten steroidli %7-17’ye düşürür5)6).
Çocuklarda steroid tedavisi: İlk alevlenme ve yan etkilerden kaçınmak için genellikle düşük doz uzun süreli idame tedavisi tercih edilir. Steroid pulse tedavisi de çocuklarda endikedir.
Steroid yanıtı yetersiz, steroid kesilemiyor veya yan etkiler şiddetli olduğunda eklenir. Günde bir kez akşam yemeğinden sonra 2 mg ile başlanır, takrolimus kan düzeyi, glukoz toleransı ve böbrek fonksiyonu düzenli olarak ölçülür. Kan düzeyi ≤5 ng/mL ve böbrek fonksiyonu normalse doz 3 mg/gün’e artırılır ve 1-3 ayda bir steroid prednizolon eşdeğeri 5 mg azaltılarak kesilir. Takrolimus, myastenia gravis’te sigorta kapsamı olan tek immünsüpresif ilaçtır.
Diğer immünsüpresif ilaçlar:
Timoma varlığında geniş timektomi önceliklidir. Klinik iyileşme %70-80, tam remisyon yaklaşık %35 olarak bildirilmiştir1)13). Ameliyat sonrası antikorlar negatifleşmez, ancak antikor seviyesinin yarıya inmesi semptomlarda iyileşme sağlar.
Çocuklarda, steroide dirençli vakalarda veya 10 yaş üstü jeneralize tipte timus hipertrofisi varsa düşünülür.
Medikal tedavi ile semptomların stabilize olduğu düşünüldüğünde değerlendirilir. En az 6 ay stabilite sonrası şaşılık cerrahisi ve göz kapağı cerrahisi düşünülür1). Pitoz cerrahi yöntemi konjenital pitoz ile aynıdır. Paralitik şaşılıkta ilk seçenek antagonist kasın geri çekilmesidir.
Semptomatik tedavi olarak prizma gözlük ve kapama ile çift görme yönetimi, ayrıca ağır pitoz için baston gözlük de etkilidir1).
Prognoz: Tedavi edilen grupta oküler tipten jeneralize tipe geçiş oranı %10’un altındadır ve oküler tipin uygun şekilde tedavi edilmesi son derece önemlidir.
Mestinon semptomatik bir tedavidir, küratif değildir. Semptomlar altı aydan uzun süre kontrol altına alınıp kesilebilirse en iyi seyirdir. Kendi kendinize kesmeyin, doktorunuza danışarak azaltın. Genellikle steroid veya takrolimus ile kombine edilerek semptom stabilizasyonu sağlanır.
Normal nöromüsküler iletimde, sinir impulsu presinaptik uca Ca²⁺ girişine neden olur ve sinaptik veziküllerden asetilkolin (ACh) ekzositozla salınır. ACh, postsinaptik membrandaki AChR’ye bağlanarak depolarizasyon ve kas kasılmasına yol açar.
Anti-AChR antikorunun (IgG1) üç mekanizması1):
Anti-MuSK antikorunun (IgG4) mekanizması12): Komplemanı aktive etmez. MuSK’nın AChR kümeleşme sinyalini inhibe ederek nöromüsküler iletimi bozar.
Anti-LRP4 antikorunun mekanizması12): LRP4, agrin için reseptör olarak işlev görür. Anti-LRP4 antikoru, AChR kümeleşmesini ve agrin ile etkileşimi inhibe ederek nöromüsküler iletimi bozar.
Ekstraoküler kasların seçici olarak etkilenme nedeni1):
Yaklaşık %50-70 oranında timoma veya timik hiperplazi görülür ve timusun immün düzenleme anormalliğinin MG gelişiminde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Jeneralize tipe geçişten önce anti-AChR antikor seviyelerinde artış gözlenir ve zaman içinde antikor testi önemlidir.
Ekulizumab, anti-C5 monoklonal antikoru (kompleman inhibitörü) olup anti-AChR antikor pozitif GMG için onaylanmıştır10). Ravulizumab, uzun etkili anti-C5 antikorudur ve CHAMPION MG çalışmasında GMG’de etkinlik ve güvenlik göstermiştir11). Her ikisi için de OMG’de klinik çalışma şu anda yapılmamıştır.
Efgartigimod, bir insan IgG1 Fc fragmanıdır (FcRn inhibitörü) ve ADAPT çalışmasında GMG’de etkinliği gösterilmiştir 9). IgG geri dönüşümünü inhibe ederek patojenik otoantikorları azaltır. Antikor durumundan bağımsız olarak kullanılabilmesi özelliğidir.
Anti-CD20 monoklonal antikorudur ve dirençli MG’de (özellikle anti-MuSK antikor pozitif vakalarda) umut vericidir. Antikor negatif MG incelemelerinde de iyileşme vakaları bildirilmiştir 12).
Anti-AChR antikor pozitifliği (%67 geçiş), timoma birlikteliği (%10-15), SFEMG pozitifliği (%77 geçiş) risk prediktörleri olarak bildirilmiştir 2). Popülasyon bazlı bir çalışmada %55’inin geçiş yaptığı ve 1 yılda %50, 2 yılda %72, 5 yılda %94 geçiş olduğu rapor edilmiştir 3).
Live CBA (canlı hücre bazlı test), RIPA negatif hastaların %65’ine kadarında anti-AChR antikoru tespit edebilir 12) ve gelecekte tanısal doğruluğun artması beklenmektedir. Şu anda yalnızca uzman merkezlerde uygulanabilir olma kısıtlaması vardır.
