Bệnh nhược cơ (myasthenia gravis; MG) là một bệnh tự miễn, trong đó các kháng thể tự miễn chống lại thụ thể acetylcholine (AChR) ở màng sau synap của khớp thần kinh cơ phá hủy AChR qua trung gian bổ thể. Khi kháng thể kháng AChR âm tính, kháng thể kháng MuSK (muscle-specific receptor tyrosine kinase) có thể tham gia.
Bệnh được phân loại thành thể mắt (ocular myasthenia gravis; OMG) chỉ có triệu chứng ở mắt và thể toàn thân (generalized MG; GMG) có kèm triệu chứng tứ chi và hành não. Ở thể mắt, luôn cần cảnh giác với nguy cơ chuyển sang thể toàn thân.
OMG là một phân nhóm của MG, trong đó yếu cơ chỉ giới hạn ở các cơ ngoại nhãn, cơ nâng mi trên và cơ vòng mi 1). Nó có thể bắt chước mọi dạng lác đồng hành hoặc không đồng hành, liệt dây thần kinh vận nhãn, liệt nhìn, liệt cơ liên nhân, vì vậy được gọi là ‘kẻ giả mạo vĩ đại’ (great masquerader) 1).
Khi khởi phát ở trẻ dưới 5 tuổi, thường gặp ‘thể toàn thân tiềm ẩn’ mà ban đầu chỉ có triệu chứng cơ ngoại nhãn rõ rệt, với các biểu hiện khởi phát như sụp mi, rối loạn vận nhãn, lệch trục mắt.
Thể mắt có triệu chứng chỉ giới hạn ở cơ ngoại nhãn và mi mắt, không ảnh hưởng đến cơ nuốt, cơ hô hấp. Thể toàn thân có kèm triệu chứng tứ chi và hành não (khó nuốt, khó nói, khó thở). 50–80% bệnh nhân thể mắt chuyển sang thể toàn thân trong vòng 2 năm, do đó cần đánh giá toàn thân định kỳ.
Dấu hiệu mi mắt
Sụp mi: Thường tiến triển từ một bên sang hai bên.
Dấu hiệu co kéo mi Cogan: Khi nhìn xuống rồi trở về nhìn thẳng, mi trên nhất thời nâng quá mức rồi từ từ hạ xuống. Độ nhạy 75%, độ đặc hiệu 99%2).
Dấu hiệu Peek: Khi nhắm mắt, do yếu cơ vòng mi, củng mạc bị lộ ra1).
Co rút mi đối bên theo quy tắc Hering: Khi nâng mi bên sụp bằng tay, sụp mi bên đối diện trở nên rõ rệt1).
Dấu hiệu cơ ngoại nhãn
Song thị: Cơ ngoại nhãn dễ bị tổn thương nhất là cơ trực trong, tiếp theo là cơ trực trên1).
Liệt dây thần kinh vận nhãn giả: Biểu hiện như lác đứng. Đồng tử thường bình thường (điểm phân biệt với liệt dây thần kinh III)1).
Hội chứng giả MLF: Biểu hiện như rối loạn khép mắt.
Bất thường giật nhãn cầu (saccade): Có sự pha trộn giữa các saccade lớn tốc độ chậm và saccade nhỏ tốc độ nhanh (thích ứng hệ thần kinh trung ương) 1).
Kết hợp bệnh mắt do tuyến giáp: Khoảng 15% bệnh nhân MG có kết hợp bệnh mắt do tuyến giáp. Nếu MRI cho thấy phì đại cơ ngoại nhãn thì gợi ý bệnh mắt do tuyến giáp. Trong MG, không bao giờ thấy phì đại cơ ngoại nhãn (điểm phân biệt quan trọng).
Có. Sụp mí trong MG thường khởi phát một bên mắt, sau đó trở thành hai bên. Nếu có biến động trong ngày (nặng hơn vào buổi chiều) thì nghi ngờ mạnh. Dấu hiệu co kéo mi Cogan (độ đặc hiệu 99%) và test chườm đá có thể hỗ trợ chẩn đoán.
MG là bệnh tự miễn, trong đó tự kháng thể chống lại màng sau synap tại điểm nối thần kinh cơ làm suy giảm dẫn truyền thần kinh cơ.
Dịch tễ học:
Tỷ lệ dương tính theo từng loại kháng thể:
Bất thường tuyến ức: Khoảng 50–70% bệnh nhân có u tuyến ức hoặc tăng sản tuyến ức. U tuyến ức gặp ở 10–15% trường hợp1).
Lý do cơ ngoài nhãn cầu bị tổn thương chọn lọc1):
Năm 2014, Hiệp hội Thần kinh Nhật Bản đã công bố tiêu chuẩn chẩn đoán trong hướng dẫn thực hành lâm sàng.
Độ nhạy và độ đặc hiệu của từng xét nghiệm chẩn đoán được trình bày dưới đây.
| Phương pháp xét nghiệm | Độ nhạy | Độ đặc hiệu | Ghi chú |
|---|---|---|---|
| Dấu hiệu Cogan | 75% | 99% | Độ đặc hiệu cao nhất |
| Nghiệm pháp chườm đá (sụp mi) | 80–94% | 97% | Đơn giản, không tác dụng phụ |
| Kiểm tra túi đá (song thị) | 74–77% | 92–99% | Dương tính nếu cải thiện độ lệch mắt ≥50% |
| Kiểm tra nhắm mắt cưỡng bức | 94% | 91% | — |
| Xét nghiệm edrophonium (OMG) | 86% | Cao | Cần chuẩn bị atropine |
| RNS (Kích thích thần kinh lặp lại) | 33% (OMG) | Cao | Khoảng 80% ở thể toàn thân |
| SFEMG (Điện cơ sợi đơn) | 85–100% | Cao | Độ nhạy cao nhất trong các bệnh NMJ |
| Kháng thể kháng AChR | 40–77% (OMG) | Cao | Tiêu chuẩn vàng |
Xét nghiệm edrophonium (Tensilon), hiện tượng mỏi cơ (waning) của triệu chứng nhược cơ, và điện cơ kích thích được sử dụng. Xét nghiệm giấc ngủ và xét nghiệm nhìn lên kéo dài hữu ích như các phương pháp chẩn đoán bổ sung cho sự thay đổi triệu chứng.
Đặt túi chườm lạnh trực tiếp lên mi mắt trên đã nhắm trong 2 phút, nếu tình trạng sụp mi cải thiện từ 2 mm trở lên là kết quả dương tính. Phương pháp này không có tác dụng phụ, đơn giản, với độ nhạy 80–94% và độ đặc hiệu 97%. Hữu ích như một phương pháp thay thế khi không thể thực hiện xét nghiệm edrophonium. Thời gian quá 2 phút có thể gây kết quả âm tính giả, do đó cần quản lý thời gian cẩn thận.
Xác nhận u tuyến ức (hoặc phì đại tuyến ức) bằng CT, nếu có thì ưu tiên cắt bỏ tuyến ức mở rộng. Thể toàn thân được điều trị bởi bác sĩ thần kinh, thể mắt được điều trị bởi bác sĩ nhãn khoa.
Pyridostigmine bromide (Mestinon®) bắt đầu với liều 2 viên/ngày chia 2 lần (sáng và trưa, cách nhau ít nhất 4 giờ), có thể tăng lên tối đa 4 viên/ngày. Tác dụng phụ là tiêu chảy, đau bụng (tác dụng muscarinic), nếu không uống được thì chuyển sang steroid. Đây là liệu pháp triệu chứng, không phải điều trị căn nguyên. Nếu có thể ngừng thuốc trong vòng hơn nửa năm, đó là diễn biến nhẹ nhất và tiên lượng tốt.
Ở OMG, tỷ lệ hiệu quả của pyridostigmine chỉ khoảng 50%, sụp mi đáp ứng tốt hơn song thị 1). Ở nhóm chỉ dùng pyridostigmine mà không dùng steroid, 36% phát triển GMG trong vòng 2 năm 4).
Trẻ em: Sử dụng pyridostigmine bromide (Mestinon) nhỏ mắt, uống Mytelase.
Được thêm vào khi uống Mestinon® khó khăn hoặc không đủ hiệu quả khi dùng đơn độc. Có 3 phương pháp sử dụng steroid:
Trong thời gian uống steroid, cần kết hợp đo mật độ xương và thuốc phòng ngừa loãng xương (alendronate sodium hydrate Bonaron® 35mg, uống 1 lần/tuần vào buổi sáng sau khi thức dậy).
Steroid cho thấy đáp ứng tốt ở 66-85% bệnh nhân OMG5). Giảm tỷ lệ chuyển đổi toàn thân từ 36-83% (không dùng steroid) xuống 7-17% (có dùng steroid)5)6).
Liệu pháp steroid ở trẻ em: Để tránh đợt cấp ban đầu và tác dụng phụ, thường chọn phương pháp duy trì liều thấp kéo dài. Liệu pháp xung steroid cũng có chỉ định ở trẻ em.
Được thêm vào khi steroid không đủ hiệu quả, khó cai hoặc có tác dụng phụ nặng. Bắt đầu với 2 mg mỗi ngày một lần sau bữa tối, đo nồng độ tacrolimus trong máu, dung nạp glucose và chức năng thận định kỳ. Nếu nồng độ trong máu ≤5 ng/mL và chức năng thận bình thường, tăng lên 3 mg/ngày, sau đó giảm dần và ngừng steroid với tốc độ 5 mg prednisone tương đương mỗi 1-3 tháng. Tacrolimus là thuốc ức chế miễn dịch duy nhất được bảo hiểm chi trả cho bệnh nhược cơ nặng.
Các thuốc ức chế miễn dịch khác:
Khi có u tuyến ức, ưu tiên cắt bỏ tuyến ức mở rộng. Cải thiện lâm sàng 70-80%, thuyên giảm hoàn toàn khoảng 35% đã được báo cáo1)13). Sau phẫu thuật, kháng thể không trở nên âm tính, nhưng giảm một nửa nồng độ kháng thể dẫn đến cải thiện triệu chứng.
Ở trẻ em, xem xét phẫu thuật trong các trường hợp kháng steroid hoặc thể toàn thân ở trẻ trên 10 tuổi có phì đại tuyến ức.
Xem xét phẫu thuật khi các triệu chứng được xác định là ổn định sau điều trị nội khoa. Cân nhắc phẫu thuật lác và phẫu thuật mi khi ổn định ít nhất 6 tháng1). Phương pháp phẫu thuật sụp mi tuân theo sụp mi bẩm sinh. Đối với lác do liệt, lựa chọn đầu tiên là lùi cơ đối kháng.
Các biện pháp điều trị triệu chứng như kính lăng kính và che mắt để kiểm soát song thị, kính gọng kẹp để kiểm soát sụp mi nặng cũng có hiệu quả1).
Tiên lượng: Tỷ lệ chuyển từ thể mắt sang thể toàn thân ở nhóm điều trị dưới 10%, vì vậy việc điều trị đúng cách ở thể mắt là vô cùng quan trọng.
Mestinon là liệu pháp điều trị triệu chứng, không phải điều trị căn nguyên. Nếu kiểm soát được triệu chứng trong hơn nửa năm và có thể ngừng thuốc thì đó là diễn biến tốt nhất. Không tự ý ngừng thuốc, cần giảm liều dần dưới sự tư vấn của bác sĩ điều trị. Thường phối hợp với corticosteroid hoặc tacrolimus để ổn định triệu chứng.
Trong dẫn truyền thần kinh cơ bình thường, xung thần kinh gây ra dòng Ca²⁺ vào đầu tận cùng trước synap, giải phóng acetylcholine (ACh) từ các túi synap bằng cách xuất bào. ACh liên kết với thụ thể AChR ở màng sau synap, gây khử cực và co cơ.
Ba cơ chế của kháng thể kháng AChR (IgG1)1):
Cơ chế của kháng thể kháng MuSK (IgG4)12): Không hoạt hóa bổ thể. Ức chế tín hiệu tạo cụm AChR của MuSK, làm suy yếu dẫn truyền thần kinh cơ.
Cơ chế của kháng thể kháng LRP412): LRP4 hoạt động như thụ thể của agrin. Kháng thể kháng LRP4 ức chế sự hình thành cụm AChR và tương tác với agrin, làm suy yếu dẫn truyền thần kinh cơ.
Lý do cơ ngoài nhãn bị tổn thương chọn lọc1):
Khoảng 50–70% bệnh nhân có u tuyến ức hoặc tăng sản tuyến ức, và rối loạn điều hòa miễn dịch tuyến ức được cho là có liên quan sâu sắc đến khởi phát MG. Trước khi chuyển sang thể toàn thân, nồng độ kháng thể kháng AChR thường tăng, do đó xét nghiệm kháng thể theo thời gian là quan trọng.
Eculizumab là kháng thể đơn dòng kháng C5 (thuốc ức chế bổ thể), được phê duyệt cho bệnh nhược cơ toàn thân (GMG) có kháng thể kháng AChR dương tính10). Ravulizumab là kháng thể kháng C5 tác dụng kéo dài, đã được xác nhận tính hiệu quả và an toàn trong thử nghiệm CHAMPION MG11). Cả hai đều chưa có thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhược cơ mắt (OMG) tại thời điểm hiện tại.
Efgartigimod là đoạn Fc của IgG1 người (thuốc ức chế FcRn), đã cho thấy hiệu quả trên GMG trong thử nghiệm ADAPT9). Nó làm giảm kháng thể tự miễn gây bệnh bằng cách ức chế tái chế IgG. Đặc điểm là có thể sử dụng bất kể tình trạng kháng thể.
Kháng thể đơn dòng kháng CD20, được xem là triển vọng trong MG khó trị (đặc biệt là trường hợp dương tính với kháng thể kháng MuSK). Các báo cáo tổng quan về MG âm tính kháng thể cũng ghi nhận cải thiện12).
Các yếu tố dự báo nguy cơ được báo cáo bao gồm: kháng thể kháng AChR dương tính (67% chuyển đổi), u tuyến ức kèm theo (10–15%), SFEMG dương tính (77% chuyển đổi)2). Nghiên cứu dựa trên dân số cho thấy 55% chuyển đổi, với tỷ lệ 50% trong 1 năm, 72% trong 2 năm và 94% trong 5 năm3).
Live CBA (xét nghiệm dựa trên tế bào sống) có thể phát hiện kháng thể kháng AChR ở tới 65% bệnh nhân có kết quả RIPA âm tính 12), hứa hẹn cải thiện độ chính xác chẩn đoán trong tương lai. Hiện tại, xét nghiệm này chỉ có thể thực hiện tại các cơ sở chuyên khoa.
