الوهن العضلي الوبيل (myasthenia gravis; MG) هو مرض مناعي ذاتي حيث تقوم الأجسام المضادة الذاتية ضد مستقبلات الأسيتيل كولين (AChR) الموجودة على الغشاء بعد المشبكي في الوصلة العصبية العضلية بتدمير AChR بوساطة المتممة. عندما تكون الأجسام المضادة لـ AChR سلبية، قد تشارك الأجسام المضادة لمضاد MuSK (مستقبل كيناز التيروزين الخاص بالعضلات).
يصنف المرض إلى النوع العيني (ocular myasthenia gravis; OMG) الذي يقتصر على الأعراض العينية، والنوع المعمم (generalized MG; GMG) الذي يصاحبه أعراض الأطراف والبلعوم. في النوع العيني، يجب دائمًا توخي الحذر من التحول إلى النوع المعمم.
OMG هو نمط فرعي من MG حيث يقتصر ضعف العضلات على العضلات خارج العين، والعضلة الرافعة للجفن العلوي، والعضلة الدائرية للعين 1). يمكن أن يحاكي أي نوع من الحول المتوافق أو غير المتوافق، وشلل العصب المحرك للعين، وشلل النظر، وشلل العين بين النوى، ولذلك يُسمى “المخادع العظيم” (great masquerader) 1).
عند ظهور المرض قبل سن 5 سنوات، يُعتقد أن العديد من الحالات تكون من النوع المعمم الكامن حيث تظهر أعراض العضلات خارج العين فقط في البداية، وتكون أعراض تدلي الجفن، واضطرابات حركة العين، ووضعية العين غير الطبيعية هي الأعراض الأولية.
في النوع العيني، تقتصر الأعراض على العضلات خارج العين والجفون، ولا تتأثر عضلات البلع والتنفس. أما النوع المعمم فيصاحبه أعراض الأطراف والبلعوم (صعوبة البلع، صعوبة الكلام، صعوبة التنفس). يتحول 50-80% من النوع العيني إلى النوع المعمم خلال عامين من ظهور المرض، لذلك يلزم إجراء تقييم شامل دوري.
علامات الجفن
تدلي الجفن: غالبًا ما يتطور من جانب واحد إلى ثنائي.
علامة كوغان لشد الجفن: عند العودة إلى النظر الأمامي بعد النظر للأسفل، يرتفع الجفن العلوي بشكل مفرط للحظة ثم ينخفض ببطء. الحساسية 75%، النوعية 99%2).
علامة النظر: عند إغلاق الجفون، تنكشف الصلبة بسبب شلل العضلة الدويرية للعين1).
تراجع الجفن المقابل وفقًا لقانون هيرينغ: عند رفع الجفن المتدلي يدويًا، يظهر تدلي الجفن في العين المقابلة1).
علامات العضلات خارج العين
الشفع: أكثر عضلات العين الخارجية تأثرًا هي العضلة المستقيمة الإنسية، تليها العضلة المستقيمة العلوية1).
شلل العصب المحرك للعين الكاذب: يظهر كحول رأسي. الحدقة طبيعية عادةً (نقطة تفريق عن شلل العصب القحفي الثالث)1).
متلازمة الحزمة الطولية الإنسية الكاذبة: تظهر كاضطراب في التقريب.
شذوذ الرَمشات العينية: اختلاط رَمشات كبيرة بطيئة ورَمشات صغيرة سريعة (تكيف الجهاز العصبي المركزي) 1).
ارتباك اعتلال العين الدرقي: يُلاحظ في حوالي 15% من مرضى الوهن العضلي الوبيل. تضخم العضلات خارج العين في التصوير بالرنين المغناطيسي يشير إلى اعتلال العين الدرقي. في الوهن العضلي الوبيل، لا يُرى تضخم العضلات خارج العين أبدًا (نقطة تفريق مهمة).
نعم. تدلي الجفن في الوهن العضلي الوبيل يبدأ غالبًا في عين واحدة ثم يصبح ثنائيًا لاحقًا. إذا كان هناك تباين يومي (يزداد سوءًا في المساء)، يُشتبه بقوة. علامة كوجان لشد الجفن (خصوصية 99%) واختبار كيس الثلج يساعدان في التشخيص.
الوهن العضلي الوبيل هو مرض مناعي ذاتي حيث تعطل الأجسام المضادة الذاتية الموجهة ضد الغشاء بعد المشبكي في الوصل العصبي العضلي النقل العصبي العضلي.
علم الأوبئة:
معدل إيجابية الأجسام المضادة حسب النوع:
تشوهات الغدة الصعترية: يُلاحظ وجود ورم الغدة الصعترية أو تضخمها في حوالي 50-70% من الحالات. يترافق ورم الغدة الصعترية مع 10-15% من الحالات1).
سبب تأثر العضلات خارج العين بشكل انتقائي1):
في عام 2014، أصدرت الجمعية العصبية اليابانية معايير تشخيصية في إرشادات الممارسة السريرية.
فيما يلي حساسية وخصوصية كل اختبار تشخيصي.
| طريقة الفحص | الحساسية | الخصوصية | ملاحظات |
|---|---|---|---|
| علامة كوغان | 75% | 99% | أعلى خصوصية |
| اختبار كيس الثلج (تدلي الجفن) | 80-94% | 97% | بسيط ولا آثار جانبية |
| اختبار كيس الثلج (الشفع) | 74-77% | 92-99% | إيجابي إذا تحسن انحراف العين بنسبة 50% أو أكثر |
| اختبار إغلاق الجفن القسري | 94% | 91% | — |
| اختبار الإيدروفونيوم (الوهن العضلي الوبيل) | 86% | مرتفع | يجب توفر الأتروبين |
| التنبيه العصبي المتكرر (RNS) | 33% (الوهن العضلي الوبيل) | مرتفع | في النوع العام حوالي 80% |
| تخطيط كهربية العضلات أحادي الألياف (SFEMG) | 85-100% | عالية | الأكثر حساسية في أمراض الوصل العصبي العضلي |
| الأجسام المضادة لمستقبلات الأسيتيل كولين (Anti-AChR) | 40-77% (OMG) | عالية | المعيار الذهبي |
يُستخدم اختبار إيدروفونيوم (تنسيلون)، وظاهرة الإرهاق السريع للعضلات (ظاهرة التضاؤل)، وتخطيط كهربية العضل الاستفزازي. كما أن اختبار النوم واختبار تحدي النظر إلى الأعلى مفيدان كطرق تشخيصية لتكملة تقلب الأعراض.
يتم وضع كيس ثلج مباشرة على الجفن العلوي المغلق لمدة دقيقتين، وتكون النتيجة إيجابية إذا تحسن تدلي الجفن بمقدار 2 مم أو أكثر. هذه الطريقة بسيطة وليس لها آثار جانبية، وتظهر حساسية تتراوح بين 80-94% ونوعية تصل إلى 97%. وهي مفيدة كبديل عندما يصعب إجراء اختبار الإيدروفونيوم. تجاوز الدقيقتين قد يسبب نتائج سلبية كاذبة، لذا فإن التحكم في الوقت مهم.
يتم تأكيد وجود ورم توتي (أو تضخم التوتة) بواسطة التصوير المقطعي المحوسب، وإذا كان موجودًا، يتم إعطاء الأولوية لاستئصال التوتة الموسع. يتم علاج النوع العام في عيادة الأعصاب، والنوع العيني في عيادة العيون.
يبدأ بيريدوستيجمين بروميد (ميستينون®) بجرعة قرصين يوميًا مقسمة على جرعتين (صباحًا وظهيرةً، بفارق 4 ساعات على الأقل)، ويمكن زيادتها حتى 4 أقراص يوميًا. الآثار الجانبية هي الإسهال وآلام البطن (تأثير مسكاريني)، وفي حالة عدم القدرة على تناوله عن طريق الفم، يتم التحول إلى الستيرويدات. هذا علاج عرضي وليس علاجًا جذريًا. إذا أمكن التوقف عن الدواء خلال أكثر من ستة أشهر، فهذا يشير إلى حالة خفيفة ومسار جيد.
في الوهن العضلي العيني، تبلغ فعالية البيريدوستيجمين حوالي 50% فقط، ويكون تدلي الجفن أكثر استجابة من الرؤية المزدوجة1). في المجموعة التي استخدمت البيريدوستيجمين فقط دون الستيرويدات، أصيب 36% بالوهن العضلي العام خلال عامين4).
الأطفال: يُستخدم بروميد البيريدوستيغمين (ميستينون) كقطرات للعين، ويُستخدم مايتيلاز عن طريق الفم.
يُضاف الستيرويد عندما يكون تناول ميستينون® عن طريق الفم صعبًا أو غير فعال بمفرده. هناك ثلاث طرق لاستخدام الستيرويد:
أثناء تناول الستيرويد عن طريق الفم، من الضروري قياس كثافة العظام واستخدام دواء للوقاية من هشاشة العظام (أليندرونات الصوديوم المائي بونالون® 35 ملغ، مرة واحدة في الأسبوع بعد الاستيقاظ في الصباح).
يُظهر الستيرويد استجابة جيدة في 66-85% من حالات الوهن العضلي العيني5). ويقلل معدل التحول إلى النوع العام من 36-83% بدون ستيرويد إلى 7-17% مع الستيرويد5)6).
العلاج بالستيرويدات للأطفال: نظرًا لتفاقم البداية وتجنب الآثار الجانبية، غالبًا ما يتم اختيار نظام الجرعات المنخفضة طويلة الأمد. كما أن العلاج بالستيرويد النبضي مناسب للأطفال.
يُضاف عندما يكون تأثير الستيرويد غير كافٍ، أو صعوبة في التوقف، أو آثار جانبية شديدة. يبدأ بجرعة 2 ملغ مرة واحدة يوميًا بعد العشاء، ويتم قياس تركيز التاكروليموس في الدم، وتحمل الجلوكوز، ووظائف الكلى بانتظام. إذا كان التركيز في الدم ≤5 نانوغرام/مل ووظائف الكلى طبيعية، يتم زيادة الجرعة إلى 3 ملغ/يوم، ثم يتم تقليل الستيرويد تدريجيًا بمعدل 5 ملغ من البريدنيزون كل 1-3 أشهر حتى التوقف. التاكروليموس هو مثبط المناعة الوحيد المعتمد في التأمين الصحي لعلاج الوهن العضلي الشديد.
مثبطات المناعة الأخرى:
عند وجود ورم الغدة الصعترية، يُفضل استئصال الغدة الصعترية الموسع. يُبلغ عن تحسن سريري بنسبة 70-80%، وشفاء تام بنحو 35% 1)13). لا تصبح الأجسام المضادة سلبية بعد الجراحة، لكن انخفاض مستواها إلى النصف يؤدي إلى تحسن الأعراض.
عند الأطفال، يُنظر في الاستئصال في حالات المقاومة للستيرويدات أو في النمط المعمم للأطفال فوق 10 سنوات مع تضخم الغدة الصعترية.
يُنظر في الجراحة عندما يُعتقد أن الأعراض أصبحت ثابتة بعد العلاج الطبي. يُوصى بانتظار استقرار لمدة 6 أشهر على الأقل قبل التفكير في جراحة الحول أو الجفن 1). تعتمد جراحة تدلي الجفن على إجراءات تدلي الجفن الخلقي. بالنسبة للحول الشللي، يُفضل إرجاع العضلة المضادة كخيار أول.
كعلاج عرضي، يمكن استخدام النظارات المنشورية أو التغطية للتحكم في ازدواج الرؤية، والنظارات ذات المشبك للتحكم في تدلي الجفن الشديد 1).
التشخيص: معدل الانتقال من الشكل العيني إلى الشكل العام في مجموعة العلاج أقل من 10%، ومن المهم جدًا علاج الشكل العيني بشكل صحيح.
ميستينون هو علاج للأعراض وليس علاجًا جذريًا. إذا تم التحكم في الأعراض على مدى ستة أشهر أو أكثر وتم إيقافه، فهذا أفضل مسار. لا تتوقف عنه بنفسك، بل استشر طبيبك المعالج لتقليل الجرعة تدريجيًا. غالبًا ما يتم دمجه مع الستيرويدات أو تاكروليموس لتحقيق استقرار الأعراض.
في النقل العصبي العضلي الطبيعي، يؤدي الدافع العصبي إلى تدفق أيونات الكالسيوم (Ca²⁺) إلى النهاية قبل المشبكية، مما يؤدي إلى إطلاق الأسيتيل كولين (ACh) من الحويصلات المشبكية عن طريق الإفراز المفتوح. يرتبط ACh بمستقبلات AChR على الغشاء بعد المشبكي، مما يسبب إزالة الاستقطاب وتقلص العضلات.
ثلاث آليات للأجسام المضادة لمستقبلات الأسيتيل كولين (IgG1)1):
آلية الأجسام المضادة لمستقبلات MuSK (IgG4)12): لا تنشط المتممة. تثبط إشارات تكوين تجمعات AChR الخاصة بـ MuSK، مما يضعف النقل العصبي العضلي.
آلية الأجسام المضادة لمستقبلات LRP412): يعمل LRP4 كمستقبل للأغرين. تثبط الأجسام المضادة لـ LRP4 تكوين تجمعات AChR أو التفاعل مع الأغرين، مما يضعف النقل العصبي العضلي.
سبب تأثر العضلات خارج العين بشكل انتقائي1):
يُلاحظ وجود ورم الغدة الزعترية أو تضخمها في حوالي 50-70% من الحالات، ويُعتقد أن خلل تنظيم المناعة في الغدة الزعترية يلعب دورًا مهمًا في نشوء الوهن العضلي الوبيل. ومن المعروف أن ارتفاع مستوى الأجسام المضادة لمستقبل الأسيتيل كولين يحدث قبل الانتقال إلى الشكل العام، مما يجعل الفحص الدوري للأجسام المضادة أمرًا مهمًا.
إيكوليزوماب هو جسم مضاد وحيد النسيلة ضد C5 (مثبط المتممة)، معتمد لعلاج الوهن العضلي الوبيل العام (GMG) مع الأجسام المضادة لمستقبلات الأسيتيل كولين (AChR) 10). رافوليزوماب هو جسم مضاد طويل المفعول ضد C5، وقد أثبتت تجربة CHAMPION MG فعاليته وسلامته في GMG 11). لم تُجرَ حتى الآن تجارب سريرية على الوهن العضلي الوبيل العيني (OMG) لأي منهما.
إفغارتيجيمود هو جزء Fc من IgG1 البشري (مثبط FcRn)، وقد أظهرت تجربة ADAPT فعاليته في GMG 9). يعمل عن طريق تثبيط إعادة تدوير IgG، مما يقلل الأجسام المضادة الذاتية المسببة للمرض. من مميزاته أنه يمكن استخدامه بغض النظر عن حالة الأجسام المضادة.
هو جسم مضاد وحيد النسيلة ضد CD20، ويُعتبر واعدًا في حالات الوهن العضلي الوبيل المقاوم للعلاج (خاصة الحالات إيجابية الأجسام المضادة لـ MuSK). كما تم الإبلاغ عن تحسن في حالات الوهن العضلي الوبيل سلبي الأجسام المضادة في مراجعة 12).
تم الإبلاغ عن عوامل التنبؤ بالخطر التالية: إيجابية الأجسام المضادة لـ AChR (67% يتحولون)، وجود ورم الغدة الصعترية (10-15%)، إيجابية تخطيط العضلات بالألياف المفردة (SFEMG) (77% يتحولون) 2). في دراسة سكانية، تحول 55% من المرضى، مع تحول 50% خلال سنة، و72% خلال سنتين، و94% خلال 5 سنوات 3).
يمكن لاختبار CBA الحي (الفحص القائم على الخلايا الحية) اكتشاف الأجسام المضادة لمستقبلات الأسيتيل كولين (AChR) لدى ما يصل إلى 65% من المرضى السلبيين لاختبار RIPA12)، مما يعزز دقة التشخيص في المستقبل. حاليًا، يقتصر إجراؤه على المراكز المتخصصة.
