شلل العين الخارجي المزمن التقدمي (chronic progressive external ophthalmoplegia: CPEO) هو نوع من مجموعة الأمراض الجهازية (اعتلال الدماغ والعضلات الميتوكوندري) الناجمة عن خلل في وظيفة الميتوكوندريا. يصيب بشكل انتقائي العضلات خارج العين (extraocular muscles)، مما يؤدي إلى تدلي الجفون الثنائي البطيء التقدمي وتقييد حركة العين.
يُعتبر النمط الظاهري الأكثر شيوعًا بين أمراض الميتوكوندريا. وفقًا لقاعدة بيانات الأتراب في المملكة المتحدة، يبلغ معدل الانتشار حوالي 1/30,000 ومعدل الإصابة 1-2/100,000 1).
يعود تاريخ CPEO إلى أول وصف من قبل فون غريفه في عام 1868. في عام 1958، وصف كيرنز وساير ثلاثية CPEO والتهاب الشبكية الصباغي واضطراب التوصيل القلبي. في عام 1972، تم اكتشاف الألياف الحمراء المتعرجة (ragged red fiber) في خزعة العضلات، وفي 1988-1989 تم اكتشاف حذف mtDNA. في عام 2000، تم تحديد أول طفرة في الحمض النووي النووي (nDNA) مصحوبة بحذف متعدد mtDNA 1).
سريريًا، ينقسم CPEO إلى النوعين التاليين.
CPEO المعزول: أعراض عينية فقط دون علامات جهازية. يبدأ عادةً في الثلاثينيات أو الأربعينيات من العمر.
CPEO-plus: يصاحبه أعراض جهازية مثل فقدان السمع الحسي العصبي، عسر البلع، اضطراب التوصيل القلبي، الرنح المخيخي، وضعف العضلات القريبة. متلازمة كيرنز-ساير (KSS) هي المثال النموذجي.
قد يبدأ في فترة ما قبل المراهقة أو بعدها، وغالبًا ما يفتقر إلى العلامات السريرية الجهازية، مما يؤدي إلى زيارة طبيب العيون أولاً.
Qما الفرق بين CPEO وCPEO-plus؟
A
CPEO المعزول يشمل فقط تدلي الجفن واضطراب حركة العين دون أعراض جهازية. CPEO-plus يصاحبه أعراض جهازية مثل فقدان السمع الحسي العصبي، عسر البلع، اضطراب التوصيل القلبي، والرنح المخيخي. متلازمة كيرنز-ساير هي مرض نموذجي من CPEO-plus يبدأ قبل سن 20 عامًا ويصاحبه التهاب الشبكية الصباغي واضطراب التوصيل القلبي.
Alvaro Ortiz, Juan Arias, Pedro Cárdenas et al. Macular findings in Spectral Domain Optical Coherence Tomography and OCT Angiography in a patient with Kearns–Sayre syndrome. International Journal of Retina and Vitreous. 2017 Jul 10; 3:24. Figure 1. PMCID: PMC5502322. License: CC BY.
تدلي الجفن: ثنائي الجانب، متماثل، مع انخفاض وظيفة العضلة الرافعة إلى أقل من 8-10 مم 1). في الحالات المتقدمة، يصبح التدلي شديدًا.
تقييد حركة العين: في جميع الاتجاهات. قد يُلاحظ حول خارجي في الوضع الأولي.
سلامة الحدقة: لا يصاحب CPEO شذوذ في الحدقة. إذا كان هناك توسع حدقة، فيجب التفكير في أسباب أخرى مثل شلل العصب المحرك للعين.
عدم إغلاق الجفن الكامل: إلى جانب تدلي الجفن، يحدث ضعف في العضلة الدائرية للعين مما يؤدي إلى عدم إغلاق الجفن بشكل كامل، وقد يصاحبه التهاب قرنية تعرضي.
نتائج الشبكية: قد يُظهر تصوير الأوعية بالفلوريسين تفلورًا حبيبيًا زائدًا على مستوى ظهارة الشبكية الصبغية. إذا كان مصحوبًا باعتلال الشبكية الملحي والفلفلي، فإنه يشير إلى متلازمة كيرنز-ساير.
التصوير بالرنين المغناطيسي للمحجر: يُظهر ضمورًا في العضلات خارج العين.
Qلماذا يصعب على مرضى CPEO الشعور بالشفع؟
A
نظرًا لأن CPEO يؤثر على كلتا العينين بشكل متماثل وتدريجي، فإن الفرق في حركة العينين يكون صغيرًا، مما يقلل من حدوث الشفع. بالإضافة إلى ذلك، يكون التقدم بطيئًا جدًا مما يسمح بالتكيف المركزي. حوالي ثلث المرضى فقط يعانون من شفع دائم أو متقطع.
تنقسم أسباب CPEO بشكل رئيسي إلى طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) وطفرات الحمض النووي النووي (nDNA).
طفرات mtDNA
حذف كبير مفرد: السبب الأكثر شيوعًا، ويمثل 60-80% من الحالات. معظمها عبارة عن حذف في نطاق 1.3-1.9 كيلو قاعدة. الحالات المتفرقة تشير إلى طفرة جديدة.
طفرات نقطية: جينات الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) هي نقاط ساخنة. يمكن أن يظهر ما لا يقل عن 35 طفرة نقطية كـ CPEO معزول. جين MT-TN (tRNAAsn) هو نقطة ساخنة لـ PEO المتفرقة، حيث تظهر 7 من 11 طفرة نمطًا ظاهريًا لـ PEO 2).
نمط الوراثة: وراثة أمومية. تتميز بوجود تغاير البلازميد (خليط من mtDNA طبيعي وmtDNA متحور)، وعندما تتجاوز نسبة الطفرات 80%، يظهر الخلل الوظيفي على المستوى الخلوي2)3).
طفرات nDNA
الجينات المرتبطة بصيانة mtDNA: تم الإبلاغ عن طفرات في POLG (بوليميراز γ)، TWNK (توينكل)، SLC25A4 (ANT1)، POLG2، RRM2B، RNASEH1، MGME1، DNA2، TK2، DGUOK وغيرها1)5).
فقدان متعدد لـ mtDNA: تسبب طفرات nDNA فقدانًا متعددًا لـ mtDNA من خلال إعاقة تضاعف وإصلاح mtDNA.
نمط الوراثة: وراثة جسدية سائدة أو متنحية. من المهم أخذ التاريخ العائلي.
سبب إصابة العضلات الخارجية للعين بشكل انتقائي هو أن محتوى الميتوكوندريا فيها أعلى والطلب الأيضي أكبر مقارنة بالعضلات الهيكلية، مما يجعلها أكثر عرضة لاضطراب الفسفرة التأكسدية.
Qهل CPEO وراثي؟
A
يختلف نمط الوراثة حسب الجين المسبب. الحالات المتفرقة لطفرات mtDNA هي طفرات جديدة ويكون خطر الوراثة منخفضًا. حالات طفرات nDNA تظهر وراثة جسدية سائدة أو متنحية، مع حدوث حالات عائلية. حتى طفرات mtDNA قد تنتقل بالوراثة الأمومية. يوصى بالاستشارة الوراثية.
يعتمد تشخيص اعتلال العين الخارجي المزمن المترقي (CPEO) بشكل أساسي على التقييم السريري، ولكن الفحوصات المختلفة مفيدة للتأكيد والتشخيص التفريقي. في العيادات المتخصصة، قد يتركز الاهتمام على أمراض معينة، مما قد يؤدي إلى إغفال تدلي الجفن أو اضطرابات حركة العين 6).
فحوصات الدم: قد يُلاحظ ارتفاع في مستوى اللاكتات في الدم، الكرياتين كيناز (CK)، واللاكتات في السائل النخاعي، لكن الحساسية والنوعية ليست عالية. كما أن ارتفاع البيروفات في الدم أو نسبة اللاكتات/البيروفات مفيدة أيضًا.
في تخطيط كهربية العضلات للعضلات الخارجية للعين، يُظهر نمط تداخل مع تفريغ كافٍ على الرغم من ضعف السعة مقارنة بالعضلات الطبيعية، حتى في حالة عدم القدرة على حركة العين. هذا مفيد للتمييز عن الأمراض العصبية.
حذف mtDNA: يعتبر التهجين الموضعي (Southern blot) باستخدام عينة خزعة العضلات الهيكلية موثوقًا. يمكن استخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل الطويل (long PCR) للكشف في الدم المحيطي في بعض الحالات.
طفرات نقطية في mtDNA: تحليل mtDNA الكامل باستخدام التسلسل من الجيل التالي (NGS) فعال. قد لا تُكتشف في الدم وتُكتشف فقط في الأنسجة العضلية 2)3).
طفرات nDNA: يتم إجراء تحليل الإكسوم للجينات ذات الصلة مثل POLG وTWNK وSLC25A4 5).
التصوير بالرنين المغناطيسي للمدار: يظهر ضمور العضلات خارج العين.
التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ: قد تظهر إشارات عالية في المادة البيضاء، ضمور قشري، ضمور مخيخي، وإشارات عالية في جذع الدماغ. في حالة من متلازمة كيرنز-ساير، تم الإبلاغ عن ضمور مخيخي أحادي الجانب تقدم بمرور الوقت 7).
مطيافية الرنين المغناطيسي (MRS): يمكنها الكشف غير الباضع عن تراكم اللاكتات في العضلات، وقد تكون مفيدة في مراقبة المرض 4).
ضمور عضلي يغلب على العضلات البعيدة. توتر عضلي قرعي
الوهن العضلي الوبيل هو أهم مرض تفريقي لأنه يسبب تدلي الجفن واضطراب حركة العين. يتميز الوهن العضلي الوبيل بالتقلبات اليومية والإرهاق السهل، ويظهر تحسن في اختبار التنسيلون واختبار كيس الثلج. تدلي الجفن في اعتلال العين الخارجي المزمن المترقي غير متغير ولا يتحسن بهذه الاختبارات.
المؤشرات: عندما تكون وظيفة العضلة الرافعة محفوظة بشكل معتدل أو أفضل.
الطريقة: يتم إجراء تقدم أو استئصال العضلة الرافعة للجفن العلوي. من خلال نهج عبر الجلد، يتم تثبيت الصفاق في الأمام، ويتم إضافة تثبيت عضلة مولر إذا لزم الأمر.
ملاحظة: في اعتلال العين الخارجي المزمن المترقي، تتدهور وظيفة العضلة الرافعة تدريجيًا، لذا قد يقل التأثير على المدى الطويل.
تعليق الجبهة
المؤشرات: عندما تكون وظيفة العضلة الرافعة ضعيفة (أقل من 4 مم). في CPEO، غالبًا ما يتم اختيار هذا الخيار.
الطريقة: يتم ربط الجفن العلوي بالعضلة الجبهية باستخدام اللفافة الذاتية (لفافة الفخذ أو الصدغ)، أو صفيحة Gore-Tex®، أو خيوط النايلون، أو قضبان السيليكون.
تحذير: التصحيح الزائد يؤدي إلى جحوظ العين (Lagophthalmos) وتعرض القرنية، مما يزيد من خطر التهاب القرنية التعرضي وقرحة القرنية.
من الضروري إجراء تقييم دقيق قبل الجراحة بواسطة جراح عيون تجميلية متمرس. في حالة عدم وجود ظاهرة بيل، يُفضل التصحيح الناقص.
العدسات المنشورية: فعالة في تقليل ازدواج الرؤية لانحرافات العين الصغيرة.
جراحة الحول: يتم إجراء تقصير العضلات المسؤولة عن حركة العين لتصحيح الوضع في الوضع الأولي. إذا كانت الزاوية كبيرة، يتم أيضًا إجراء تراجع العضلة المضادة. نظرًا لكون المرض تقدميًا، هناك احتمال للتكرار.
تقييم وظائف القلب: في KSS، هناك خطر اضطرابات التوصيل القلبي (كتلة أذينية بطينية)، مما يستلزم إجراء تخطيط كهربية القلب بانتظام واتخاذ قرار بشأن تركيب جهاز تنظيم ضربات القلب.
الاضطرابات الهرمونية: تتطلب إدارة مرض السكري، نقص هرمون النمو، وقصر القامة.
نظرًا لأن CPEO مرض تقدمي، فقد تتدهور وظيفة العضلة الرافعة تدريجيًا بعد الجراحة، مما يؤدي إلى تكرار تدلي الجفن. خاصة في الأطفال، غالبًا ما تكون هناك حاجة لإعادة الجراحة مع النمو. قد تضعف قوة الشد للمواد المستخدمة في تعليق الجفن بالعضلة الجبهية على المدى الطويل. المتابعة المنتظمة مهمة.
جوهر CPEO هو خلل في الفسفرة التأكسدية بسبب طفرات mtDNA أو nDNA.
الميتوكوندريا تمتلك DNA خاصًا بها (mtDNA) يرمز لـ 13 بروتينًا ضروريًا للفسفرة التأكسدية. يؤدي حذف أو طفرات نقطية في mtDNA إلى انخفاض نشاط إنزيمات سلسلة نقل الإلكترون، مما يسبب نقص إنتاج ATP. تحتوي العضلات خارج العين على كمية أعلى من الميتوكوندريا مقارنة بالعضلات الهيكلية، ولديها احتياجات أيضية أكبر للحفاظ على مقاومة الإرهاق. تُعتبر هذه الخاصية أحد أسباب تأثر العضلات خارج العين بشكل انتقائي في CPEO.
التغايرية (Heteroplasmy) هي مفهوم مرضي مهم في CPEO. وهي ظاهرة وجود mtDNA طبيعي وmtDNA متحور معًا في خلية واحدة، وعندما تتجاوز نسبة mtDNA المتحور عتبة معينة (عادة أكثر من 80%)، تصبح الميتوكوندريا مختلة وظيفيًا.
أبلغ Visuttijai وآخرون (2021) عن طفرتين نقطيتين جديدتين في جين MT-TN (m.5669G>A و m.5702delA). أظهر تحليل الألياف العضلية المفردة أن متوسط نسبة الطفرة في الألياف COX-سلبية كان 93%، مع اختلاف معنوي عن الألياف COX-طبيعية (32% و57%) (P < 0.0001). كانت عتبة خلل COX أكثر من 80% في كلتا الحالتين2).
حدد Katayama Ueda وآخرون (2025) طفرة جديدة (m.14677T>C) في جين tRNAGlu في حالة CPEO لرجل ياباني. كان متوسط نسبة الطفرة في الألياف الحمراء الخشنة (ragged red fibers) 88.1%، وهي أعلى بشكل معنوي من الألياف غير الخشنة (متوسط 17.1%) (P = 0.03)3).
فيما يتعلق بطفرات nDNA، فإن جين POLG هو أحد الأسباب النووية الأكثر شيوعًا لـ CPEO. يرمز POLG لبوليميراز DNA γ الضروري لتكرار mtDNA، وتؤدي طفراته إلى حذف متعدد لـ mtDNA عبر إعاقة تكراره.
أبلغ Liu وآخرون (2023) عن امرأة تبلغ من العمر 38 عامًا لديها طفرة معروفة c.2857C>T (p.R953C) وطفرة جديدة c.2391G>C (p.M797I) في جين POLG. ظهر تدلي الجفن بالإضافة إلى ضعف وتنميل في الأطراف، وأكدت خزعة العضلات وجود ألياف حمراء خشنة5).
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
في حالات اعتلال الدماغ والعضلات الميتوكوندريا ذات البداية في الطفولة، أشارت الدراسات إلى أن العلاج المشترك بحمض 5-أمينوليفولينيك (5-ALA) ومكملات الحديد قد يزيد إنتاج ATP، وقد بدأت التجارب السريرية. لكن فعاليته في CPEO لا تزال غير معروفة.
KH176 هو عامل تنظيم الأكسدة والاختزال يستهدف الميتوكوندريا، ويقلل من تلف الخلايا الناتج عن أنواع الأكسجين التفاعلية.
تم بدء تجربة سريرية من المرحلة الثانية لتقييم سلامة وفعالية KH176 (100 ملغ مرتين يوميًا) في مرضى CPEO (NCT04604548)5).
تُبذل محاولات لإدخال الجين الطبيعي باستخدام ناقل آمن. كما تم الإبلاغ عن طريقة لتثبيط mtDNA الطافر باستخدام RNA قليل النوكليوتيدات، مستفيدة من خاصية التغاير البلازمي.
كطرق لتعديل الجينوم الميتوكوندري، تتم دراسة الإزالة الانتقائية لـ mtDNA الطافر باستخدام الإنزيمات المقيدة، TALEN، ZFN، وCRISPR1). كما أن العلاج الاستبدالي في الخط الجرثومي (نقل النواة الأولية / نقل المغزل البويضي) في مرحلة النماذج الحيوانية والتجارب السريرية.
اكتشف Fan وآخرون (2021) ذروة مزدوجة عند 1-2 جزء في المليون (تشير إلى تراكم اللاكتات) في مطيافية الرنين المغناطيسي للعضلات لدى مرضى متلازمة CPEO-plus. كانت أكثر وضوحًا في العضلات المتوذمة، مما يشير إلى إمكانية استخدامها كمؤشر حيوي لمراقبة المرض4).
Ali A, Esmaeil A, Behbehani R. Mitochondrial Chronic Progressive External Ophthalmoplegia. Brain Sci. 2024;14(2):135.
Visuttijai K, Hedberg-Oldfors C, Lindgren U, et al. Progressive external ophthalmoplegia associated with novel MT-TN mutations. Acta Neurol Scand. 2021;143(1):103-108.
Katayama Ueda N, Mimaki M, Ito S, et al. A novel m.14677 T > C variant in mitochondrial tRNAGlu gene causes chronic progressive external ophthalmoplegia. J Hum Genet. 2025;70:537-540.
Fan SP, Hsueh HW, Huang HC, et al. Lactate peak in muscle disclosed by magnetic resonance spectroscopy in a patient with CPEO-plus syndrome. eNeurologicalSci. 2021;24:100360.
Liu H, Gao M, Sun Q, et al. A case of mitochondrial myopathy and chronic progressive external ophthalmoplegia. J Cent South Univ (Med Sci). 2023;48(11):1760-1768.
Karagiannis D, Kontomichos L, Tzimis V, et al. Progressive External Ophthalmoplegia Diagnosed in the Glaucoma Clinic: The Importance of a Complete Clinical Examination. Clin Optom. 2021;13:335-339.
Zhao H, Shi M, Yang F, Yang X. Kearns-Sayre syndrome with rare imaging finding of SLC25A4 Mutation. Neurosciences. 2022;27(2):111-115.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
