mtDNA突变
单一大片段缺失：最常见原因，占病例的60-80%。大多数缺失范围为1.3-1.9 kb。散发病例提示新生突变。
点突变：tRNA基因是热点。至少35种点突变可表现为孤立性CPEO。MT-TN基因（tRNAAsn）是散发性PEO的热点，11种突变中有7种呈现PEO表型2)。
遗传方式：母系遗传。异质性（正常mtDNA和突变mtDNA混合存在）是其特征，当突变比例超过80%时，细胞水平的功能障碍会显现出来2)3)。
慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）？
Section titled “1. 什么是慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）？”慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）是一种由线粒体功能障碍引起的全身性疾病（线粒体脑肌病）的一种类型。它选择性损害眼外肌，导致缓慢进展的双侧上睑下垂和眼球运动受限。
它是线粒体病中最常见的表型。根据英国队列数据库，患病率约为1/30,000，发病率为1～2/100,000 1)。
CPEO的历史始于1868年von Graefe的首次描述。1958年，Kearns和Sayre描述了CPEO、视网膜色素变性和心脏传导阻滞三联征。1972年，肌肉活检发现破碎红纤维，1988～1989年检测到mtDNA缺失。2000年，发现了首个与多发性mtDNA缺失相关的核DNA（nDNA）突变 1)。
临床上，CPEO大致分为以下两种类型。
- 孤立性CPEO：仅有眼部症状，无全身体征。典型发病年龄为30~40岁。
- CPEO-plus：伴有感音神经性耳聋、吞咽困难、心脏传导障碍、小脑性共济失调、近端肌无力等全身症状。Kearns-Sayre综合征（KSS）是代表性类型。
部分病例在青春期前后发病，由于缺乏全身性临床体征，常首诊于眼科。
Q
CPEO和CPEO-plus有什么区别？
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”
Alvaro Ortiz, Juan Arias, Pedro Cárdenas et al. Macular findings in Spectral Domain Optical Coherence Tomography and OCT Angiography in a patient with Kearns–Sayre syndrome. International Journal of Retina and Vitreous. 2017 Jul 10; 3:24. Figure 1. PMCID: PMC5502322. License: CC BY.
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CPEO的症状出现极为缓慢。首发症状多为上睑下垂。
- 上睑下垂：患者因“眼皮抬不起来”就诊。从单眼逐渐进展为双眼。不少患者直到被他人指出才察觉。
- 眼球运动障碍：在上睑下垂出现数年后出现。各方向运动受限逐渐加重。
- 无复视：由于双眼对称受累，即使有明显眼球运动障碍，患者也常不感觉复视。
- 代偿头位：通过改变头位来补偿眼球运动不足。
- 运动不耐受：伴有全身肌无力的患者诉易疲劳。
无痛是CPEO的特征。眼痛、眼球突出或瞳孔异常提示其他病因。
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”- 上睑下垂：双侧、对称，提上睑肌功能降至8-10毫米以下1)。进展期可出现重度下垂。
- 眼球运动受限：全方向性。第一眼位可能出现外斜视。
- 瞳孔保留：CPEO不伴瞳孔异常。若出现瞳孔散大，应考虑动眼神经麻痹等其他病因。
- 眼睑闭合不全：除上睑下垂外，眼轮匝肌肌力减弱导致眼睑闭合不全，可伴有兔眼性角膜炎。
- 视网膜所见：荧光眼底造影可见视网膜色素上皮层颗粒状过度荧光。若伴有椒盐样视网膜病变，提示Kearns-Sayre综合征。
- 眼眶MRI：可见外眼肌萎缩。
Q
为什么CPEO患者不易自觉复视？
A
由于CPEO双眼对称且缓慢受累，左右眼球运动差异小，不易产生复视。此外，进展极为缓慢，中枢适应发生。仅约1/3患者出现持续性或间歇性复视。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”CPEO的原因大致分为线粒体DNA（mtDNA）突变和核DNA（nDNA）突变。
nDNA突变
mtDNA维持相关基因：已报道POLG（DNA聚合酶γ）、TWNK（Twinkle）、SLC25A4（ANT1）、POLG2、RRM2B、RNASEH1、MGME1、DNA2、TK2、DGUOK等基因的突变1)5)。
多发性mtDNA缺失：nDNA突变通过损害mtDNA复制和修复导致多发性mtDNA缺失。
遗传方式：常染色体显性或常染色体隐性遗传。询问家族史很重要。
外眼肌选择性受累的原因在于，与骨骼肌相比，其线粒体含量更高、代谢需求更大，因此对氧化磷酸化障碍的脆弱性更高。
Q
CPEO会遗传吗？
A
遗传方式因致病基因而异。mtDNA突变的散发案例为新发突变，遗传风险较低。nDNA突变案例表现为常染色体显性或隐性遗传，可见家族内发病。mtDNA突变也可能通过母系遗传传播。建议进行遗传咨询。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”CPEO主要基于临床诊断，但各种检查对确诊和鉴别诊断很有帮助。在专科诊所，注意力可能集中在特定疾病上，从而忽略眼睑下垂或眼球运动障碍6)。
- 血液检查：血清乳酸、肌酸激酶（CK）和脑脊液乳酸可能升高，但敏感性和特异性均不高。血丙酮酸升高及乳酸/丙酮酸比值升高也有参考价值。
- 抗体检查：抗乙酰胆碱受体抗体和甲状腺自身抗体阴性有助于排除重症肌无力和甲状腺眼病。
- 生物标志物：成纤维细胞生长因子21（FGF-21）和生长分化因子15（GDF-15）作为非侵入性筛查手段受到关注1)。
这是确诊的关键检查。
- Gomori三色染色：可见破碎红纤维。肌纤维内或周围聚集的线粒体被深染。
- COX/SDH双重染色：可见细胞色素c氧化酶（COX）阴性纤维呈马赛克样分布。
- 电子显微镜：可见肌纤维间存在巨大且形态异常的线粒体。
眼外肌肌电图检查显示，即使眼球不能运动，仍可见干扰波形，其振幅略低于正常肌肉但放电充分。这有助于与神经源性疾病的鉴别。
- mtDNA缺失：使用骨骼肌活检样本进行Southern blot分析是可靠的方法。使用长链PCR有时可在外周血中检测到。
- mtDNA点突变：通过下一代测序（NGS）进行全mtDNA分析有效。有时血液中检测不到，仅在肌肉组织中可检测到2)3)。
- nDNA突变：对POLG、TWNK、SLC25A4等相关基因进行外显子组分析5)。
- 眼眶MRI：显示眼外肌萎缩。
- 脑MRI：可能显示白质高信号、皮质萎缩、小脑萎缩和脑干高信号。在一例KSS病例中，观察到单侧小脑萎缩随时间进展7)。
- 磁共振波谱（MRS）：可无创检测肌肉中的乳酸蓄积，可能对疾病监测有用4)。
需要与CPEO鉴别的主要疾病如下所示。
| 疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 重症肌无力 | 有日内波动和易疲劳性。抗AChR抗体阳性 |
| 甲状腺眼病 | 眼外肌肥大。伴有眼球突出 |
| 强直性肌营养不良 | 以远端肌为主的肌萎缩。叩击性肌强直 |
重症肌无力是最重要的鉴别诊断，因为它会导致上睑下垂和眼球运动障碍。重症肌无力的特点是日间波动和易疲劳性，腾喜龙试验或冰袋试验可改善。CPEO的上睑下垂是非波动性的，这些试验不会改善。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”CPEO尚无根治性治疗方法。对症治疗以维持生活质量（QOL）是治疗的核心。
药物补充疗法
Section titled “药物补充疗法”为补充线粒体功能异常，可尝试使用以下药物。
- 辅酶Q10（Ubidecarenone/Neuquinone®）：辅助氧化磷酸化的电子传递。部分患者可能改善。
- B族维生素：作为辅酶支持代谢。
- 维生素C：期望其抗氧化作用而联合使用。
- 左卡尼汀：辅助脂肪酸代谢。
上睑下垂的手术治疗
Section titled “上睑下垂的手术治疗”提肌前徙术
适应症：提肌功能中等以上保留时。
方法：进行上睑提肌前徙术或切除术。经皮入路前徙固定腱膜，必要时加做Müller肌折叠术。
注意：CPEO中提肌功能进行性恶化，因此长期效果可能减弱。
额肌悬吊术
适应症：提上睑肌功能不良（小于4mm）。CPEO通常选择此术式。
方法：使用自体筋膜（阔筋膜、颞筋膜）、Gore-Tex®片、尼龙线、硅胶棒等将上眼睑连接到额肌。
注意：过度矫正会导致兔眼和角膜暴露，有引起暴露性角膜病变和角膜溃疡的风险。
必须由经验丰富的眼整形外科医生进行仔细的术前评估。如果Bell现象缺失，应保持欠矫。
- 棱镜眼镜：对小角度眼位偏斜引起的复视有效。
- 斜视手术：针对眼球运动障碍的肌肉进行缩短术，以矫正第一眼位。如果角度较大，可同时进行拮抗肌的后徙术。由于疾病进展，可能复发。
- 心功能评估：KSS存在心脏传导障碍（房室传导阻滞）的风险，需要定期心电图检查并判断是否需要安装起搏器。
- 内分泌异常：需要管理糖尿病、生长激素分泌不足、身材矮小等问题。
- 听力评估：建议定期进行听力检查以监测感音神经性耳聋。
Q
眼睑下垂手术后是否会复发？
A
CPEO是进展性疾病，术后提上睑肌功能可能逐渐恶化，导致眼睑下垂复发。尤其在儿童病例中，随着生长发育常需再次手术。额肌悬吊术使用的材料长期可能减弱牵引力。定期随访很重要。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”CPEO的本质是由于mtDNA或nDNA突变导致的氧化磷酸化障碍。
线粒体拥有自己的DNA（mtDNA），编码氧化磷酸化所需的13种蛋白质。mtDNA的缺失或点突变会降低电子传递链酶的活性，导致ATP生成不足。与骨骼肌相比，眼外肌的线粒体含量更高，为维持抗疲劳性需要更大的代谢需求。这一特性被认为是CPEO中选择性累及眼外肌的原因之一。
异质性（heteroplasmy）是CPEO的重要病理概念。正常mtDNA和突变mtDNA共存于同一细胞内，当突变mtDNA的比例超过阈值（通常80%以上）时，线粒体功能就会发生障碍。
Visuttijai等人（2021）报道了MT-TN基因的两个新发点突变（m.5669G>A和m.5702delA）。单肌纤维分析显示，COX阴性纤维中的突变比例平均为93%，与COX正常纤维（32%和57%）相比有显著差异（P < 0.0001）。两例的COX功能障碍阈值均在80%以上2)。
Katayama Ueda等人（2025）在一例日本男性CPEO病例中鉴定出tRNAGlu基因的新发突变（m.14677T>C）。破碎红纤维（ragged red fiber）中的突变比例中位数为88.1%，显著高于非破碎红纤维（中位数17.1%）（P = 0.03）3)。
关于nDNA突变，POLG基因是CPEO最常见的核基因原因之一。POLG编码mtDNA复制所需的DNA聚合酶γ，其突变通过损害mtDNA复制导致多发性mtDNA缺失。
Liu等人（2023）报道了一名38岁女性，携带POLG基因已知突变c.2857C>T（p.R953C）和新发突变c.2391G>C（p.M797I）。她出现肢体无力和麻木，随后出现上睑下垂，肌肉活检显示破碎红纤维5)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”药物治疗的新进展
Section titled “药物治疗的新进展”在儿童期发病的线粒体脑肌病中，5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）与铁剂的联合治疗被认为可提高ATP生成，并已开始临床试验。然而，其在CPEO中的疗效尚不清楚。
KH176是一种线粒体靶向的氧化还原调节剂，可减少活性氧介导的细胞损伤。
一项评估KH176（100mg，每日两次）在CPEO患者中的安全性和有效性的II期临床试验已启动（NCT04604548）5)。
基因治疗的尝试
Section titled “基因治疗的尝试”正在尝试使用安全载体导入正常基因。此外，利用异质性特性，通过寡核苷酸RNA抑制突变mtDNA的方法也有报道。
作为线粒体基因组操作技术，使用限制性内切酶、TALEN、ZFN和CRISPR选择性去除突变mtDNA的研究正在进行中1)。生殖系替代疗法（原核移植、卵母细胞纺锤体移植）也处于动物模型和临床试验阶段。
影像诊断的进展
Section titled “影像诊断的进展”Fan等人（2021）在CPEO-plus综合征患者的肌肉MR波谱中检测到1-2ppm的双峰（提示乳酸积累）。在水肿肌肉中更为明显，表明其作为疾病监测生物标志物的潜力4)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Ali A, Esmaeil A, Behbehani R. Mitochondrial Chronic Progressive External Ophthalmoplegia. Brain Sci. 2024;14(2):135.
- Visuttijai K, Hedberg-Oldfors C, Lindgren U, et al. Progressive external ophthalmoplegia associated with novel MT-TN mutations. Acta Neurol Scand. 2021;143(1):103-108.
- Katayama Ueda N, Mimaki M, Ito S, et al. A novel m.14677 T > C variant in mitochondrial tRNAGlu gene causes chronic progressive external ophthalmoplegia. J Hum Genet. 2025;70:537-540.
- Fan SP, Hsueh HW, Huang HC, et al. Lactate peak in muscle disclosed by magnetic resonance spectroscopy in a patient with CPEO-plus syndrome. eNeurologicalSci. 2021;24:100360.
- Liu H, Gao M, Sun Q, et al. A case of mitochondrial myopathy and chronic progressive external ophthalmoplegia. J Cent South Univ (Med Sci). 2023;48(11):1760-1768.
- Karagiannis D, Kontomichos L, Tzimis V, et al. Progressive External Ophthalmoplegia Diagnosed in the Glaucoma Clinic: The Importance of a Complete Clinical Examination. Clin Optom. 2021;13:335-339.
- Zhao H, Shi M, Yang F, Yang X. Kearns-Sayre syndrome with rare imaging finding of SLC25A4 Mutation. Neurosciences. 2022;27(2):111-115.