mtDNA突變
單一大片段缺失：最常見原因，佔病例的60-80%。大多數缺失範圍為1.3-1.9 kb。散發病例提示新生突變。
點突變：tRNA基因是熱點。至少35種點突變可表現為孤立性CPEO。MT-TN基因（tRNAAsn）是散發性PEO的熱點，11種突變中有7種呈現PEO表型2)。
遺傳方式：母系遺傳。異質性（正常mtDNA與突變mtDNA混合存在）是其特徵，當突變比例超過80%時，細胞層級的功能障礙會顯現出來2)3)。
慢性進行性眼外肌麻痺（CPEO）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是慢性進行性眼外肌麻痺（CPEO）？
Section titled “1. 什麼是慢性進行性眼外肌麻痺（CPEO）？”慢性進行性眼外肌麻痺（CPEO）是一種由粒線體功能障礙引起的全身性疾病（粒線體腦肌病）的一種類型。它選擇性損害眼外肌，導致緩慢進展的雙側眼瞼下垂和眼球運動受限。
它是粒線體病中最常見的表型。根據英國佇列資料庫，盛行率約為1/30,000，發生率為1～2/100,000 1)。
CPEO的歷史始於1868年von Graefe的首次描述。1958年，Kearns和Sayre描述了CPEO、視網膜色素變性和心臟傳導阻滯三聯徵。1972年，肌肉活檢發現破碎紅纖維，1988～1989年檢測到mtDNA缺失。2000年，發現了首個與多發性mtDNA缺失相關的核DNA（nDNA）突變 1)。
臨床上，CPEO大致分為以下兩種類型。
- 孤立性CPEO：僅有眼部症狀，無全身徵候。典型發病年齡為30~40歲。
- CPEO-plus：伴有感音神經性聽力喪失、吞嚥困難、心臟傳導障礙、小腦性失調、近端肌無力等全身症狀。Kearns-Sayre症候群（KSS）是代表性類型。
部分病例在青春期前後發病，由於缺乏全身性臨床徵候，常首診於眼科。
Q
CPEO和CPEO-plus有什麼不同？
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
Alvaro Ortiz, Juan Arias, Pedro Cárdenas et al. Macular findings in Spectral Domain Optical Coherence Tomography and OCT Angiography in a patient with Kearns–Sayre syndrome. International Journal of Retina and Vitreous. 2017 Jul 10; 3:24. Figure 1. PMCID: PMC5502322. License: CC BY.
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CPEO的症狀出現極為緩慢。初發症狀多為眼瞼下垂。
- 眼瞼下垂：患者因「眼皮抬不起來」就診。從單眼逐漸進展為雙眼。不少患者直到被他人指出才察覺。
- 眼球運動障礙：在眼瞼下垂出現數年後出現。各方向運動限制逐漸加重。
- 無複視：由於雙眼對稱受累，即使有明顯眼球運動障礙，患者也常不自覺複視。
- 代償性頭位：透過改變頭位來補償眼球運動不足。
- 運動不耐受：伴有全身肌無力的患者訴易疲勞。
無痛是CPEO的特徵。眼痛、眼球突出或瞳孔異常提示其他病因。
臨床所見（醫師檢查確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的發現）”- 眼瞼下垂：雙側、對稱，提瞼肌功能降至8-10毫米以下1)。進展期可出現重度下垂。
- 眼球運動限制：全方向性。第一眼位可能出現外斜視。
- 瞳孔保留：CPEO不伴瞳孔異常。若出現瞳孔散大，應考慮動眼神經麻痺等其他病因。
- 眼瞼閉合不全：除眼瞼下垂外，眼輪匝肌肌力減弱導致眼瞼閉合不全，可伴有兔眼性角膜炎。
- 視網膜所見：螢光眼底造影可見視網膜色素上皮層顆粒狀過度螢光。若伴有椒鹽樣視網膜病變，提示Kearns-Sayre症候群。
- 眼眶MRI：可見外眼肌萎縮。
Q
為什麼CPEO患者不易自覺複視？
A
由於CPEO雙眼對稱且緩慢受損，左右眼球運動差異小，不易產生複視。此外，進展極為緩慢，中樞適應發生。僅約1/3患者出現持續性或間歇性複視。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”CPEO的原因大致分為粒線體DNA（mtDNA）突變和核DNA（nDNA）突變。
nDNA突變
mtDNA維持相關基因：已報導POLG（DNA聚合酶γ）、TWNK（Twinkle）、SLC25A4（ANT1）、POLG2、RRM2B、RNASEH1、MGME1、DNA2、TK2、DGUOK等基因的突變1)5)。
多發性mtDNA缺失：nDNA突變透過損害mtDNA複製與修復導致多發性mtDNA缺失。
遺傳方式：體染色體顯性或體染色體隱性遺傳。詢問家族史很重要。
外眼肌選擇性受累的原因在於，與骨骼肌相比，其粒線體含量更高、代謝需求更大，因此對氧化磷酸化障礙的脆弱性更高。
Q
CPEO會遺傳嗎？
A
遺傳方式因致病基因而異。mtDNA突變的散發案例為新發突變，遺傳風險較低。nDNA突變案例表現為體染色體顯性或隱性遺傳，可見家族內發病。mtDNA突變也可能透過母系遺傳傳播。建議進行遺傳諮詢。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”CPEO主要基於臨床診斷，但各種檢查對確診和鑑別診斷很有幫助。在專科診所，注意力可能集中在特定疾病上，從而忽略眼瞼下垂或眼球運動障礙6)。
- 血液檢查：血清乳酸、肌酸激酶（CK）和腦脊液乳酸可能升高，但敏感性和特異性均不高。血丙酮酸升高及乳酸/丙酮酸比值升高也有參考價值。
- 抗體檢查：抗乙醯膽鹼受體抗體和甲狀腺自體抗體陰性有助於排除重症肌無力和甲狀腺眼病。
- 生物標誌物：成纖維細胞生長因子21（FGF-21）和生長分化因子15（GDF-15）作為非侵入性篩查手段受到關注1)。
這是確診的關鍵檢查。
- Gomori三色染色：可見破碎紅纖維。肌纖維內或周圍聚集的粒線體被深染。
- COX/SDH雙重染色：可見細胞色素c氧化酶（COX）陰性纖維呈馬賽克樣分布。
- 電子顯微鏡：可見肌纖維間存在巨大且形態異常的粒線體。
眼外肌肌電圖檢查顯示，即使眼球不能運動，仍可見干擾波形，其振幅略低於正常肌肉但放電充分。這有助於與神經源性疾病的鑑別。
- mtDNA缺失：使用骨骼肌活檢樣本進行Southern blot分析是可靠的方法。使用長鏈PCR有時可在周邊血液中檢測到。
- mtDNA點突變：通過次世代定序（NGS）進行全mtDNA分析有效。有時血液中檢測不到，僅在肌肉組織中可檢測到2)3)。
- nDNA突變：對POLG、TWNK、SLC25A4等相關基因進行外顯子組分析5)。
- 眼眶MRI：顯示眼外肌萎縮。
- 腦部MRI：可能顯示白質高信號、皮質萎縮、小腦萎縮和腦幹高信號。在一例KSS病例中，觀察到單側小腦萎縮隨時間進展7)。
- 磁共振頻譜（MRS）：可非侵入性檢測肌肉中的乳酸堆積，可能對疾病監測有用4)。
需要與CPEO鑑別的主要疾病如下所示。
| 疾病 | 鑑別要點 |
|---|---|
| 重症肌無力 | 有日內波動和易疲勞性。抗AChR抗體陽性 |
| 甲狀腺眼病變 | 眼外肌肥大。伴有眼球突出 |
| 強直性肌肉萎縮症 | 以遠端肌肉為主的萎縮。叩擊性肌強直 |
重症肌無力症是最重要的鑑別診斷，因為它會導致眼瞼下垂和眼球運動障礙。重症肌無力症的特點是日間波動和易疲勞性，Tensilon試驗或冰袋試驗可改善。CPEO的眼瞼下垂是非波動性的，這些試驗不會改善。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”CPEO尚無根治性治療方法。對症治療以維持生活品質（QOL）是治療的核心。
藥物補充療法
Section titled “藥物補充療法”為補充粒線體功能異常，可嘗試使用以下藥物。
- 輔酶Q10（Ubidecarenone/Neuquinone®）：輔助氧化磷酸化的電子傳遞。部分患者可能改善。
- B群維生素：作為輔酶支持代謝。
- 維生素C：期望其抗氧化作用而合併使用。
- 左旋肉鹼：輔助脂肪酸代謝。
眼瞼下垂的手術治療
Section titled “眼瞼下垂的手術治療”提肌前徙術
適應症：提肌功能中等以上保留時。
方法：進行上眼瞼提肌前徙術或切除術。經皮入路前徙固定腱膜，必要時加做Müller肌摺疊術。
注意：CPEO中提肌功能進行性惡化，因此長期效果可能減弱。
額肌懸吊術
適應症：提眼瞼肌功能不良（小於4mm）。CPEO通常選擇此術式。
方法：使用自體筋膜（闊筋膜、顳筋膜）、Gore-Tex®片、尼龍線、矽膠棒等將上眼瞼連接到額肌。
注意：過度矯正會導致兔眼和角膜暴露，有引起暴露性角膜病變和角膜潰瘍的風險。
必須由經驗豐富的眼整形外科醫師進行仔細的術前評估。如果Bell現象缺失，應保持低矯。
- 稜鏡眼鏡：對小角度眼位偏斜引起的複視有效。
- 斜視手術：針對眼球運動障礙的肌肉進行縮短術，以矯正第一眼位。如果角度較大，可同時進行拮抗肌的後徙術。由於疾病進展，可能復發。
- 心功能評估：KSS存在心臟傳導障礙（房室傳導阻滯）的風險，需要定期心電圖檢查並判斷是否需要安裝心律調節器。
- 內分泌異常：需要管理糖尿病、生長激素分泌不足、身材矮小等問題。
- 聽力評估：建議定期進行聽力檢查以監測感音神經性耳聾。
Q
眼瞼下垂手術後是否會復發？
A
CPEO是進展性疾病，術後提眼瞼肌功能可能逐漸惡化，導致眼瞼下垂復發。尤其在兒童病例中，隨著生長發育常需再次手術。額肌懸吊術使用的材料長期可能減弱牽引力。定期追蹤很重要。
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”CPEO的本質是由於mtDNA或nDNA突變導致的氧化磷酸化障礙。
粒線體擁有自己的DNA（mtDNA），編碼氧化磷酸化所需的13種蛋白質。mtDNA的缺失或點突變會降低電子傳遞鏈酶的活性，導致ATP生成不足。與骨骼肌相比，眼外肌的粒線體含量更高，為維持抗疲勞性需要更大的代謝需求。這一特性被認為是CPEO中選擇性累及眼外肌的原因之一。
異質性（heteroplasmy）是CPEO的重要病理概念。正常mtDNA和突變mtDNA共存於同一細胞內，當突變mtDNA的比例超過閾值（通常80%以上）時，粒線體功能就會發生障礙。
Visuttijai等人（2021）報導了MT-TN基因的兩個新發點突變（m.5669G>A和m.5702delA）。單肌纖維分析顯示，COX陰性纖維中的突變比例平均為93%，與COX正常纖維（32%和57%）相比有顯著差異（P < 0.0001）。兩例的COX功能障礙閾值均在80%以上2)。
Katayama Ueda等人（2025）在一例日本男性CPEO病例中鑑定出tRNAGlu基因的新發突變（m.14677T>C）。破碎紅纖維（ragged red fiber）中的突變比例中位數為88.1%，顯著高於非破碎紅纖維（中位數17.1%）（P = 0.03）3)。
關於nDNA突變，POLG基因是CPEO最常見的核基因原因之一。POLG編碼mtDNA複製所需的DNA聚合酶γ，其突變通過損害mtDNA複製導致多發性mtDNA缺失。
Liu等人（2023）報導了一名38歲女性，攜帶POLG基因已知突變c.2857C>T（p.R953C）和新發突變c.2391G>C（p.M797I）。她出現肢體無力和麻木，隨後出現眼瞼下垂，肌肉活檢顯示破碎紅纖維5)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”藥物治療的新進展
Section titled “藥物治療的新進展”在兒童期發病的粒線體腦肌病中，5-氨基乙醯丙酸（5-ALA）與鐵劑的聯合治療被認為可提高ATP生成，並已開始臨床試驗。然而，其在CPEO中的療效尚不清楚。
KH176是一種線粒體靶向的氧化還原調節劑，可減少活性氧介導的細胞損傷。
一項評估KH176（100mg，每日兩次）在CPEO患者中的安全性和有效性的II期臨床試驗已啟動（NCT04604548）5)。
基因治療的嘗試
Section titled “基因治療的嘗試”正在嘗試使用安全載體導入正常基因。此外，利用異質性特性，通過寡核苷酸RNA抑制突變mtDNA的方法也有報導。
作為線粒體基因組操作技術，使用限制酶、TALEN、ZFN和CRISPR選擇性去除突變mtDNA的研究正在進行中1)。生殖系替代療法（原核移植、卵母細胞紡錘體移植）也處於動物模型和臨床試驗階段。
影像診斷的進展
Section titled “影像診斷的進展”Fan等人（2021）在CPEO-plus症候群患者的肌肉MR頻譜中檢測到1-2ppm的雙峰（提示乳酸積累）。在水腫肌肉中更為明顯，表明其作為疾病監測生物標誌物的潛力4)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Ali A, Esmaeil A, Behbehani R. Mitochondrial Chronic Progressive External Ophthalmoplegia. Brain Sci. 2024;14(2):135.
- Visuttijai K, Hedberg-Oldfors C, Lindgren U, et al. Progressive external ophthalmoplegia associated with novel MT-TN mutations. Acta Neurol Scand. 2021;143(1):103-108.
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