만성 진행성 외안근 마비(CPEO)는 미토콘드리아 기능 이상을 배경으로 하는 일련의 전신 질환(미토콘드리아 뇌근병증)의 한 유형이다. 외안근을 선택적으로 손상시켜 서서히 진행하는 양측성 안검하수와 안구 운동 제한을 초래한다.
미토콘드리아 질환 중 가장 빈도가 높은 표현형으로 알려져 있다. 영국 코호트 데이터베이스에 따르면 유병률은 약 1/30,000, 발병률은 1~2/100,000으로 보고된다 1).
CPEO의 역사는 1868년 von Graefe의 최초 기술로 시작된다. 1958년 Kearns와 Sayre가 CPEO, 망막색소변성, 심장전도장애의 삼징후를 기술했다. 1972년 근생검에서 ragged red fiber가 발견되었고, 1988~1989년에 mtDNA 결실이 검출되었다. 2000년에는 다발성 mtDNA 결실을 동반한 최초의 핵DNA(nDNA) 변이가 동정되었다 1).
임상적으로 CPEO는 다음 두 가지 유형으로 크게 나뉜다.
사춘기 전후에 발병하는 경우도 있으며, 전신적인 임상 징후가 부족하여 안과를 먼저 방문하는 경우가 많습니다.
고립성 CPEO는 안검하수와 안구 운동 장애만 있으며 전신 증상이 없습니다. CPEO-plus는 감각신경성 난청, 연하곤란, 심장 전도 장애, 소뇌성 실조 등의 전신 증상을 동반합니다. Kearns-Sayre 증후군은 20세 이전에 발병하고 망막색소변성과 심장 전도 장애를 동반하는 대표적인 CPEO-plus 질환입니다.
CPEO의 증상 발현은 매우 서서히 진행됩니다. 초발 증상은 안검하수인 경우가 많습니다.
통증이 없는 것이 CPEO의 특징입니다. 안통, 안구돌출, 동공 이상이 있으면 다른 원인을 시사합니다.
CPEO는 양안이 대칭적이고 서서히 손상되므로 좌우 안구 운동 차이가 적어 복시가 발생하기 어렵습니다. 또한 진행이 매우 느려 중추성 적응이 일어납니다. 환자의 약 1/3에서만 지속적 또는 간헐적 복시가 나타납니다.
CPEO의 원인은 크게 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 돌연변이와 핵 DNA(nDNA) 돌연변이로 나뉩니다.
mtDNA 돌연변이
단일 대규모 결실: 가장 흔한 원인으로, 증례의 6080%를 차지합니다. 대부분 1.31.9kb 범위의 결실입니다. 산발성 증례는 데노보 돌연변이를 시사합니다.
점돌연변이: tRNA 유전자가 핫스팟입니다. 적어도 35종의 점돌연변이가 고립성 CPEO로 발현될 수 있습니다. MT-TN 유전자(tRNAAsn)는 산발성 PEO의 핫스팟이며, 11개 돌연변이 중 7개가 PEO 표현형을 나타냅니다2).
유전 방식: 모계 유전. 이질성(정상 mtDNA와 돌연변이 mtDNA의 혼재)이 특징적이며, 돌연변이 비율이 80%를 초과하면 세포 수준에서 기능 장애가 나타납니다2)3).
nDNA 돌연변이
mtDNA 유지 관련 유전자: POLG(DNA 중합효소 γ), TWNK(Twinkle), SLC25A4(ANT1), POLG2, RRM2B, RNASEH1, MGME1, DNA2, TK2, DGUOK 등의 돌연변이가 보고되었습니다1)5).
다발성 mtDNA 결실: nDNA 돌연변이는 mtDNA 복제 및 복구 장애를 통해 다발성 mtDNA 결실을 유발합니다.
유전 방식: 상염색체 우성 또는 상염색체 열성 유전. 가족력 청취가 중요합니다.
외안근이 선택적으로 손상되는 이유는 골격근에 비해 미토콘드리아 함량이 높고 대사 요구량이 크기 때문에 산화적 인산화 장애에 대한 취약성이 높기 때문입니다.
유전 방식은 원인 유전자에 따라 다릅니다. mtDNA 돌연변이의 산발적 사례는 새로운 돌연변이로 유전 위험이 낮습니다. nDNA 돌연변이 사례는 상염색체 우성 또는 열성 유전을 보이며 가족 내 발병이 나타납니다. mtDNA 돌연변이도 모계 유전으로 전파될 수 있습니다. 유전 상담이 권장됩니다.
CPEO는 임상 진단이 기본이지만, 확진 및 감별을 위해 다양한 검사가 유용합니다. 전문 클리닉에서는 특정 질환에 주의가 집중되어 안검하수나 안구운동장애가 간과될 수 있습니다 6).
확진의 핵심이 되는 검사입니다.
외안근의 근전도 검사에서는 안구 운동이 불가능한 상태에서도 정상 근육보다 약간 약한 진폭이지만 충분한 방전을 보이는 간섭 파형이 관찰됩니다. 신경원성 질환과의 감별에 유용합니다.
CPEO와 감별이 필요한 주요 질환은 다음과 같습니다.
| 질환 | 감별 포인트 |
|---|---|
| 중증 근무력증 | 일중 변동 및 쉽게 피로함. 항AChR 항체 양성 |
| 갑상선 안병증 | 외안근 비대. 안구 돌출을 동반함 |
| 긴장성 근이영양증 | 원위부 근육 우세 위축. 타진성 근긴장 |
중증 근무력증은 안검하수와 안구운동장애를 유발하므로 가장 중요한 감별 질환입니다. 중증 근무력증은 일중 변동과 쉽게 피로해지는 특징이 있으며, 텐실론 검사나 아이스팩 검사에서 호전을 보입니다. CPEO의 안검하수는 비변동성이며 이러한 검사에서 호전되지 않습니다.
CPEO의 근본적 치료는 확립되지 않았습니다. 대증 요법을 통한 삶의 질(QOL) 유지가 치료의 중심입니다.
미토콘드리아 기능 이상을 보완하기 위해 다음 약물 투여가 시도됩니다.
거근 전진술
적응증: 거근 기능이 중등도 이상으로 유지되는 경우.
방법: 상안검거근의 전진술 또는 절제술을 시행합니다. 경피적 접근으로 건막을 전진 고정하고, 필요에 따라 뮐러근 태킹을 추가합니다.
주의: CPEO에서는 거근 기능이 진행성으로 악화되므로 장기적으로 효과가 감소할 가능성이 있습니다.
전두근 걸기술
적응증: 안검거근 기능이 불량한 경우(4mm 미만). CPEO에서는 대개 이 방법이 선택됩니다.
방법: 자가근막(대퇴근막, 측두근막), 고어텍스® 시트, 나일론 실, 실리콘 로드 등을 사용하여 상안검을 전두근에 연결합니다.
주의: 과교정은 토안 및 각막 노출을 초래하여 노출성 각막병증이나 각막 궤양을 유발할 위험이 있습니다.
숙련된 안성형외과 의사에 의한 신중한 수술 전 평가가 필수적입니다. Bell 현상이 없는 경우 저교정에 그칩니다.
CPEO의 본질은 mtDNA 또는 nDNA 돌연변이로 인한 산화적 인산화 장애입니다.
미토콘드리아는 고유의 DNA(mtDNA)를 가지고 있으며, 산화적 인산화에 필요한 13종의 단백질을 암호화합니다. mtDNA의 결실 또는 점돌연변이는 전자전달계 효소군의 활성을 감소시켜 ATP 생성을 부족하게 합니다. 외안근은 골격근에 비해 미토콘드리아 함량이 높고, 항피로성을 유지하기 위해 대사 요구량도 큽니다. 이러한 특성이 CPEO에서 외안근이 선택적으로 손상되는 이유 중 하나로 생각됩니다.
이질성(heteroplasmy)은 CPEO의 중요한 병태 개념입니다. 정상 mtDNA와 돌연변이 mtDNA가 하나의 세포 내에 혼재하는 현상이며, 돌연변이 mtDNA의 비율이 역치(보통 80% 이상)를 초과하면 그 미토콘드리아는 기능 부전에 빠집니다.
Visuttijai 등(2021)은 MT-TN 유전자의 두 가지 새로운 점돌연변이(m.5669G>A 및 m.5702delA)를 보고했습니다. 단일 근섬유 분석 결과, COX 음성 섬유에서의 돌연변이 비율은 각각 평균 93%였으며, COX 정상 섬유(32% 및 57%)와 유의한 차이를 보였습니다(P < 0.0001). COX 기능 장애의 역치는 두 예 모두 80% 이상이었습니다2).
Katayama Ueda 등(2025)은 일본인 남성 CPEO 증례에서 tRNAGlu 유전자의 새로운 돌연변이(m.14677T>C)를 동정했습니다. ragged red fiber에서의 돌연변이 비율 중앙값은 88.1%였으며, 비-ragged red fiber(중앙값 17.1%)와 비교하여 유의하게 높았습니다(P = 0.03)3).
nDNA 돌연변이와 관련하여, POLG 유전자는 CPEO의 가장 흔한 핵 유전자 원인 중 하나입니다. POLG는 mtDNA 복제에 필요한 DNA 중합효소 γ를 암호화하며, 그 돌연변이는 mtDNA 복제 장애를 통해 다발성 mtDNA 결실을 유발합니다.
Liu 등(2023)은 POLG 유전자에 기존 돌연변이 c.2857C>T(p.R953C)와 새로운 돌연변이 c.2391G>C(p.M797I)를 가진 38세 여성을 보고했습니다. 사지의 쇠약과 저림에 더해 안검하수가 나타났고, 근육 생검에서 ragged red fiber가 확인되었습니다5).
소아기 발병 미토콘드리아 뇌근병증에서 5-아미노레불린산(5-ALA)과 철분제의 병용 요법이 ATP 생성을 높일 수 있다는 것이 시사되어 임상 시험이 시작되었습니다. 그러나 CPEO에서의 효과는 아직 알려지지 않았습니다.
KH176은 미토콘드리아 표적 산화환원 조절제로, 활성산소종 매개 세포 손상을 감소시킵니다.
CPEO 환자를 대상으로 KH176(100mg, 1일 2회)의 안전성과 유효성을 평가하는 2상 임상시험이 시작되었습니다(NCT04604548)5).
안전한 벡터를 이용하여 정상 유전자를 도입하려는 시도가 이루어지고 있습니다. 또한, 이질성의 특성을 이용하여 올리고 RNA로 돌연변이 mtDNA를 억제하는 방법도 보고되었습니다.
미토콘드리아 게놈 조작 기술로 제한효소, TALEN, ZFN, CRISPR을 이용한 돌연변이 mtDNA의 선택적 제거가 연구되고 있습니다1). 생식계열 치환 요법(전핵 이식, 난자 방추체 이식)도 동물 모델 및 임상 시험 단계에 있습니다.
Fan 등(2021)은 CPEO-plus 증후군 환자의 근육 MR 분광법에서 1~2ppm의 이중 피크(젖산 축적 시사)를 검출했습니다. 부종이 있는 근육에서 더 두드러졌으며, 질환 모니터링의 바이오마커로서 가능성이 제시되었습니다4).
