항체 음성 중증 근무력증

한눈에 보는 포인트

항AChR 항체와 항MuSK 항체가 모두 음성인 MG를 이중 항체 음성 MG(dSNMG)라고 하며, 전체 MG의 약 10%를 차지합니다.
안근형 MG에서는 항AChR 항체 양성률이 50% 이하이며, 항체 음성 예가 대다수를 차지합니다.
초발 증상의 82%가 안검하수·복시 등의 안증상이며, 일중 변동·일간 변동·쉽게 피로해지는 것이 특징적입니다.
항체 음성이라도 SFEMG(단일 근섬유 근전도)는 민감도 85~100%로 높아 가장 중요한 진단 도구입니다.
일본에서는 항ChE 약물(피리도스티그민)을 일차 선택으로 하고, 필요에 따라 스테로이드·타크로리무스를 추가합니다.
항MuSK 항체 양성 예에서는 피리도스티그민이 무효 또는 유해한 경우가 있어 치료 선택이 다릅니다.

1. 항체 음성 중증 근무력증이란?

중증 근무력증(MG)은 신경근 접합부를 침범하여 쉽게 피로해지는 근력 약화를 일으키는 자가면역 질환입니다. 대부분의 환자는 항아세틸콜린 수용체(AChR) 항체 또는 항근육 특이적 티로신 키나제(MuSK) 항체를 가지고 있지만, 두 항체 모두 음성인 경우를 **이중 항체 음성 MG(double-seronegative MG; dSNMG)**라고 합니다. 또한 항LRP4 항체도 음성인 경우를 삼중 항체 음성 MG(tSNMG)라고 합니다.

MG에서 항체 아형별 분포는 다음과 같습니다.

아형	빈도 추정
항AChR 항체 양성	전신형 MG의 약 85%, 안근형의 50% 이하
항-MuSK 항체 양성	항-AChR 음성 증례의 약 30-40%, 전체 MG의 약 5%
이중 항체 음성 (dSNMG)	전체 MG의 약 10%

45명의 dSNMG 환자를 대상으로 한 체계적 문헌고찰에서 평균 진단 연령은 52.4±20.5세, 여성 51%, 초발 증상의 82%가 안구 증상(눈꺼풀 처짐, 복시), 29%가 순수 안근형 MG, 71%가 전신형 MG였습니다 ¹⁾. 또한 45명 중 15명(33%)에서 악성 종양이 동반되었으며, 이 중 8명이 면역관문억제제(ICI)와 관련되었습니다 ¹⁾.

MG의 연간 발생률은 100만 명당 9-10명, 유병률은 100만 명당 150-250명으로 보고됩니다 ²⁾.

Q 항체 음성 중증 근무력증은 얼마나 흔한가요?

dSNMG는 전체 MG의 약 10%를 차지합니다. 그러나 생세포 기반 검사(Live CBA)를 사용한 재검사에서 표준 검사(RIPA)에서 음성으로 나온 환자의 최대 65%에서 항-AChR 항체가 검출되는 것으로 보고되어 ²⁾, 진정한 ‘항체 음성’ 증례는 더 적을 수 있습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

눈꺼풀 처짐: 초발 증상의 약 70%를 차지합니다. 한쪽 눈에서 시작되어 나중에 양안성이 되는 경우가 많습니다.
복시: 초발 증상의 약 50%를 차지합니다. 가성 활차 신경 마비(수직 사시) 또는 가성 MLF 증후군(내전 장애)으로 나타날 수도 있습니다.
일중 변동: 기상 시 가장 좋고 시간이 지남에 따라 악화됩니다.
일간 변동: 날마다 증상이 변동합니다.
쉽게 피로해짐: 반복적인 활동으로 악화되고 휴식으로 회복되는 특징적인 패턴을 보입니다.
구마비 증상: 연하곤란, 구음장애, 호흡곤란. 항-MuSK 항체 양성 환자에서 특히 흔합니다.

임상 소견 (항체 아형별 특징)

항-AChR 양성형

특징: 안근형 MG로 발병하기 쉽고 비교적 경증입니다.

경과: 관해율이 높고 중증근무력증 위기의 발생률이 낮습니다.

흉선 이상: 흉선종 또는 흉선 과형성과 동반될 수 있습니다.

항-MuSK 양성형

특징: 여성에 많습니다. 구마비 증상과 호흡근 침범이 주를 이룹니다.

경과: 중증근무력증 위기를 자주 경험합니다.

흉선 이상: 드뭅니다. 피리도스티그민 효과가 불충분하거나 악화될 수 있습니다.

dSNMG

특징: 소아 및 젊은 성인에 많으며, 보통 안근형 MG입니다.

경과: 일반적으로 경증입니다. 흉선종 위험이 낮습니다.

항-LRP4 항체: 46%에서 검출되며, 발병 시 경증인 경우가 많습니다¹⁾.

항-LRP4 양성형

특징: 여성에 많음 (남녀비 1:2.5). 발병 시 경증인 경우가 많음.

빈도: dSNMG 중 18.7%에서 검출됨²⁾. 검출률은 지역 및 방법에 따라 2~50%로 다양함²⁾.

기전: LRP4는 아그린의 수용체로 기능하며, AChR 클러스터 형성을 억제함.

갑상선안병증 동반: MG 환자의 약 15%에서 갑상선안병증이 동반됨. MRI에서 외안근 비대가 있으면 갑상선안병증을 시사함. MG에서는 외안근 비대가 나타나지 않음 (중요한 감별점). 안검하수에 경미한 사시가 동반된 경우 MG 진단의 단서가 됨.

Q 안검하수와 복시 외에 어떤 증상이 나타날 수 있나요?

구마비 증상 (연하장애, 구음장애)이 나타날 수 있음. 항-MuSK 항체 양성형에서는 호흡근 장애도 발생하기 쉬우며, 근무력증 위기의 위험이 높음. dSNMG에서는 사지 피로감보다 안증상 및 구마비 증상이 주가 되는 경향이 있음.

3. 원인 및 위험 요인

MG는 신경근 접합부의 시냅스 후막에 대한 자가항체가 신경근 전달을 손상시키는 자가면역 질환입니다.

항체별 작용 기전:

항-AChR 항체 (IgG1): 보체 캐스케이드를 활성화하여 시냅스 후막을 파괴하고, 항원 조절을 통해 AChR의 세포 내 섭취와 분해를 촉진함.
항-MuSK 항체 (IgG4): 보체계를 활성화하지 않지만, MuSK 기능 (AChR 클러스터 형성을 자극하는 신호 전달)을 억제함.
항-LRP4 항체: LRP4는 아그린의 수용체로 기능하며, 항-LRP4 항체는 AChR 클러스터 형성 및 아그린과의 상호작용을 억제함.

항체 음성의 이유: 검사법의 한계 (RIPA로 검출할 수 없는 저친화성·입체구조 의존성 항체의 존재), 항체 생성량의 낮음, 면역억제 요법의 영향, 면역결핍, 항원 고갈, 면역 노화 등이 고려됨²⁾.

주요 위험 요인:

흉선종: MG 환자의 10~15%에서 동반됨.
자가면역 갑상선 질환: MG 환자의 약 4~5%에서 동반됩니다.
면역관문억제제(ICI): 펨브롤리주맙 등에 의해 dSNMG가 유발된 사례가 있습니다¹⁾.
SARS-CoV-2 감염: 감염 후 dSNMG가 새로 발병한 증례 보고가 있습니다³⁾⁴⁾.

4. 진단 및 검사 방법

2014년 일본 신경학회에서 진료 가이드라인의 진단 기준을 제시했습니다.

임상 평가

텐실론 검사(에드로포늄 검사): 항ChE 약물인 에드로포늄 염화물 10mg을 2.5mg씩 정맥 주사하고 눈꺼풀 처짐과 복시의 소실을 관찰합니다. 위양성 및 위음성이 있으므로 극적으로 개선된 경우만 양성으로 판정합니다.
아이스팩 검사: 냉찜질을 윗눈꺼풀에 2분간 적용하고, 눈꺼풀 처짐이 2mm 이상 개선되면 양성입니다. 민감도 80~~92%, 특이도 25~~100%.
코건 눈꺼풀 연축 징후: 민감도 75%, 특이도 99%.
강제 눈감기 검사: 민감도 94%, 특이도 91%.
위쪽 주시 부하 검사: 1분간 위를 주시하게 하고 눈꺼풀 처짐이나 복시의 악화를 관찰합니다.

혈청학적 검사

각 검사법의 특성은 다음과 같습니다.

검사법	민감도	비고
RIPA (방사면역침강법)	전신형 80~85%, 흉선종 동반 거의 100%, 안근형 약 50%	AChR 항체 검출의 표준 검사²⁾
ELISA	RIPA보다 낮음 (위음성 +30%, 위양성 +5%)	시행 용이²⁾
Live CBA (세포 기반 검사)	RIPA 음성인 경우 최대 65%에서 양성	사춘기 전 및 안근형 MG에서 특히 유용²⁾

항-MuSK 항체 (RIPA): 항체 음성 MG 환자의 30~40%에서 검출
항LRP4 항체: dSNMG 환자에서 검출률은 지역과 방법에 따라 2~50%입니다²⁾

신경생리학적 검사

SFEMG(단일근섬유근전도): 신경근접합부 질환에서 가장 민감도가 높습니다. 전신형 MG 80~~100%, 안근형 MG 85~~100%(전두근 또는 안륜근 사용 시)²⁾. 항체 음성 환자에서 RNS와 SFEMG가 모두 비정상이면 MG 진단에 특히 높은 특이도를 보입니다.
RNS(반복신경자극검사): 2~5Hz로 자극하여 첫 번째 파형과 네 번째 파형 사이 CMAP 진폭이 10% 이상 감소하면 양성으로 판정합니다. 전신형 MG 민감도 약 80%, 안근형 MG 40% 미만. 특이도는 매우 높습니다.

영상 검사와 감별 진단

흉부 CT: 흉선종 유무 확인. MG 환자의 약 70%에서 흉선 과형성, 10~15%에서 흉선종이 관찰됩니다.
갑상선 기능 검사: 자가면역 갑상선 질환을 배제합니다.

감별 진단: 갑상선 안병증(MRI에서 외안근 비대; MG는 외안근 비대 없음), 램버트-이튼 근무력증후군, 선천성 근무력증후군(CMS; 유전성, 항체 음성, 면역억제 요법 적응증 아님²⁾), 안인두근이영양증(OPMD), 만성 진행성 외안근마비(CPEO).

Q 항체 검사가 음성이어도 MG를 진단할 수 있나요?

진단할 수 있습니다. SFEMG는 안근형 MG에서 민감도 85~~100%로 가장 신뢰할 수 있는 검사입니다²⁾. 아이스팩 검사(민감도 80~~92%)와 코간 징후(민감도 75%, 특이도 99%)도 유용한 보조 검사입니다. 항체 음성이어도 RNS와 SFEMG가 모두 비정상이면 MG 진단에 대한 특이도가 높습니다.

5. 표준 치료법

일본의 표준 치료 프로토콜

흉선종 정밀 검사: CT로 흉선종(또는 흉선 확대)을 확인하고, 합병되면 확대 흉선 절제술을 우선합니다. 전신형은 신경과, 안근형은 안과에서 치료합니다.
1차 선택: 항콜린에스테라제 약물(피리도스티그민)
- 메스티논®: 1일 2정을 2회 분할(아침, 점심, 4시간 이상 간격)으로 시작, 최대 4정/일까지 증량 가능
- 부작용: 설사, 복통 (무스카린 유사 작용)
- 대증 요법이며 근치 요법이 아님
- 6개월 이상에 걸쳐 관해에 도달할 수 있다면 가장 경증이며 경과가 양호함
2차 선택: 스테로이드 병용 (메스티논® 경구 복용이 어렵거나 단독으로 효과가 불충분한 경우)
- 스테로이드 펄스 요법, 고용량 격일 요법, 저용량 경구 점증법 중 하나를 선택
- 스테로이드 경구 복용 중에는 골밀도 측정 및 골다공증 예방약 (알렌드론산나트륨수화물, 보나론® 35mg 주 1회 기상 후 경구 복용) 병용이 필요
3차 선택: 면역억제제 타크로리무스 (프로그래프®) (스테로이드 효과 불충분, 중단 곤란, 부작용 강한 경우)
- 1일 1회 저녁 식후 2mg부터 시작
- 타크로리무스 혈중 농도, 내당능, 신기능을 정기적으로 측정
- 혈중 농도 5ng/mL 이하이고 신기능이 정상이면 3mg/일로 증량
- 1~3개월마다 프레드니손 환산 5mg 속도로 스테로이드 감량 및 중단

예후: 안근형에서 스테로이드 비사용군은 사용군보다 전신형으로 이행하기 쉽다. 일본의 치료군에서는 안근형에서 전신형으로의 이행률이 10% 미만이다.

해외 치료 가이드라인 (보충)

dSNMG의 체계적 문헌고찰에서 가장 빈번하게 사용된 치료는 피리도스티그민(84%), 코르티코스테로이드(76%), IVIG(27%), 아자티오프린(18%)이었다¹⁾. 리툭시맙(3/3예), 혈장교환(5/6예), 타크로리무스(5/6예)에서 높은 개선율이 보고되었다¹⁾. 면역억제제(아자티오프린, 마이코페놀산모페틸, 사이클로스포린, 타크로리무스)의 반응률은 80% 이상이다²⁾.

악성 종양 동반군에서는 예후가 불량하며, 양호한 전환율은 37.5%로 비악성 종양군의 78.6%에 비해 유의하게 낮았다(p=0.046)¹⁾.

Q 항-MuSK 항체 양성인 경우 치료법이 다른가요?

항-MuSK 항체 양성 증례에서 피리도스티그민은 효과가 없거나 증상 악화의 원인이 될 수 있습니다. 혈장교환술 및 면역억제 요법(특히 리툭시맙)이 효과적인 것으로 알려져 있으며, 코르티코스테로이드와의 병용이 종종 권장됩니다. 전문 기관으로의 의뢰가 바람직합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

정상적인 신경근 전달에서는 신경 자극이 시냅스 전 말단으로의 Ca²⁺ 유입을 유발하여 시냅스 소포에서 아세틸콜린(ACh)이 개방분비로 방출됩니다. ACh는 시냅스 후막의 AChR에 결합하여 근수축을 일으킵니다.

항-AChR 항체(IgG1)에 의한 신경근 전달 장애의 기전:

보체 캐스케이드 활성화 → 시냅스 후막 파괴
항원 조절 → AChR의 세포내 섭취 및 분해 촉진
ACh와의 수용체 결합 후 활성화 억제

항-MuSK 항체(IgG4)의 기전: IgG4 하위클래스이므로 보체를 활성화하지 않습니다. MuSK의 기능(AChR 클러스터 형성을 자극하는 신호 전달)을 억제하여 신경근 전달을 손상시킵니다.

항-LRP4 항체의 기전: LRP4는 아그린의 수용체로 기능합니다. 항-LRP4 항체는 AChR 클러스터 형성 및 아그린과의 상호작용을 억제하여 신경근 전달을 손상시킵니다.

항체 음성의 해석: Live CBA를 사용하면 RIPA 음성 환자의 15~65%에서 항-AChR 항체, 추가로 8%에서 항-MuSK 항체를 검출할 수 있습니다²⁾. 표준 검사로는 검출할 수 없는 저친화성·입체구조 의존성 항체가 존재할 가능성이 시사됩니다.

ICI 유발 MG의 기전: PD-1 억제제(예: 펨브롤리주맙)에 의한 T 세포 자가면역 조절 해제가 신경근 접합부에 대한 자가면역 반응을 유발합니다¹⁾.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

에프가르티기모드 (FcRn 억제제)

에프가르티기모드는 인간 IgG1 항체 Fc 단편으로, IgG 재활용을 담당하는 FcRn을 억제하여 혈청 내 병원성 자가항체를 감소시킵니다. ADAPT 시험에서 항AChR 항체 양성 전신형 MG에 승인되었습니다. 일본에서는 항체 상태와 관계없이 승인되었습니다⁵⁾.

Sorrenti 등(2024)은 28년의 치료 병력을 가진 불응성 삼중 항체 음성 전신형 MG 환자(56세 여성)에게 에프가르티기모드 10mg/kg을 5주기 투여했습니다. MGFA 분류 IIIb→IIb, MG-ADL 점수 11→0, MG-QoL15 점수 30→0, QMG 점수 28→6으로 현저한 개선이 관찰되었습니다⁵⁾.

보체 억제제 / 리툭시맙

에쿨리주맙, 라불리주맙은 항AChR 항체 양성 전신형 MG에 승인되었으나, 항체 음성 MG에서의 임상 시험은 수행되지 않았습니다. 리툭시맙(항CD20 단클론항체)은 불응성 사례에서 유망하며, dSNMG의 체계적 검토에서 3예 중 2예에서 양호한 결과가 보고되었습니다¹⁾.

Live CBA를 통한 ‘재분류’에 대한 기대

Live CBA는 표준 검사(RIPA)로 검출할 수 없는 클러스터형 AChR 항체를 검출할 수 있습니다. RIPA 음성 환자의 15~65%를 항체 양성으로 재분류할 가능성이 있으며²⁾⁵⁾, 보다 적절한 치료 선택으로 이어질 것으로 기대됩니다. 현재는 전문 시설에서만 시행 가능하다는 제약이 있습니다.

8. 참고문헌

Abuhammad A, Ayyad M, Albandak M, et al. Double-seronegative myasthenia gravis: clinical characteristics, treatment, and outcomes — a systematic review of case reports and case series. BMC Neurology. 2026;26:107.
Vinciguerra C, Bevilacqua L, Lupica A, et al. Diagnosis and Management of Seronegative Myasthenia Gravis: Lights and Shadows. Brain Sci. 2023;13:1286.
Sadiq W, Waleed MS, Rizvi TA, et al. Myasthenia Gravis Associated With COVID-19 Infection. Cureus. 2023;15(5):e39506.
Castro Silva B, Saianda Duarte M, Rodrigues Alves N, et al. Seronegative Myasthenia Gravis: A Rare Disease Triggered by SARS-CoV-2 or a Coincidence? Cureus. 2024;16(8):e67511.
Sorrenti B, Laurini C, Bosco L, et al. Overcoming therapeutic challenges: Successful management of a supposedly triple seronegative, refractory generalized myasthenia gravis patient with efgartigimod. Eur J Neurol. 2024;31:e16306.