핵간마비(MLF 증후군) 및 one-and-a-half 증후군

핵간마비(INO)의 삼징(三徵)은 환측 내전 장애, 반대측 외전 시 해리성 안진, 조절(convergence) 유지이다.
하나반 증후군은 INO 성분에 수평 주시 마비가 추가되어, 건측 눈의 외전만 남게 된다.
젊은 환자(45세 미만)의 양측성 INO는 다발성 경화증이 많고, 고령자의 편측성은 뇌혈관 질환이 많다.
MRI가 뇌간 병변 확인에 유용하며, DWI로 경색 병소를 조기에 확인할 수 있다.
INO나 하나반 증후군 자체에 대한 특이적 치료는 없으며, 원인 질환의 치료가 기본이다.
뇌혈관 질환에 의한 경우 예후가 비교적 좋으며, 경증례는 수일 내에 치유되기도 한다.
양측 MLF 장애(WEBINO) 및 번호 관련 증후군(8.5 증후군 등)에 대한 지식이 진단의 단서가 된다.

1. 핵간마비(MLF 증후군) 및 하나반 증후군이란?

**내측세로다발 증후군(MLF 증후군)**은 내측세로다발(MLF) 병변으로 나타나며, 외전신경핵과 동안신경핵 사이에 병변이 있기 때문에 **핵간마비(INO)**라고도 불린다.

**원앤하프 증후군(OHS)**은 PPRF나 외전신경핵에 더해 동측의 MLF까지 병변이 미친 상태이다. 환측의 내전과 외전이 모두 불가능해지고, 건측 눈의 외전만 남는다. OHS는 1967년 Charles Miller Fisher가 교뇌 병변 환자의 안근마비 패턴으로 처음 기술하고 명명하였다.

MLF는 고도로 수초화된 신경섬유 다발로, 중뇌에서 척수까지 이르는 긴 섬유 다발이다. 중뇌수도관 또는 제4뇌실의 복측에 위치하며 정중선에 매우 가깝게 주행하기 때문에 양측 MLF가 인접하여 양측성 INO가 발생하기 쉽다.

수평 안구 운동의 경로는 다음과 같다. PPRF에서 개재뉴런을 거쳐 외전신경핵으로 전달된 자극은 외전신경을 통해 동측의 외직근으로, 그리고 즉시 교차하여 반대측의 MLF를 따라 상행하여 동안신경 내직근핵으로 들어가 동안신경 내직근지를 통해 반대측의 내직근에 도달한다. 이 경로(PPRF→외전신경핵→MLF→반대측 동안신경 내직근핵)의 장애 부위에 따라 INO, 수평 주시 마비, OHS의 세 가지 임상 병태가 발생한다.

역학

경색과 탈수초 질환(다발성 경화증)이 전체의 약 70%를 차지한다.

원인	빈도	측성 특징
뇌경색	약 38%	편측성 많음(87%)
다발성 경화증(MS)	약 34%	양측성 많음(73%)

뇌혈관 질환에 의한 발병은 62~66세에 많고, 노인에게 많다.
MS로 인한 발병은 45세 미만의 젊은 환자에서 흔합니다.
고립형 OHS는 드물며, 반대측 편마비(30%)와 반신 감각 장애(35%)를 동반합니다.

Q 핵간안근마비라는 이름의 유래는 무엇인가요?

외전신경핵(CN VI 핵)과 동안신경핵(CN III 핵)이라는 두 “신경핵 사이”의 MLF에 병변이 있기 때문에 “핵간안근마비”라고 명명되었습니다. 병변이 핵 자체가 아닌 핵간 연결로에 있는 것이 특징입니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

수평 복시: 건강한 쪽을 볼 때 악화됩니다. 일반적으로 제1안위에서는 복시가 없는 경우가 많습니다.
진동시(oscillopsia): 시야가 흔들리는 느낌.
어지럼증/두통: 측방 주시 시 또는 운전 중 어지럼증으로 호소할 수 있습니다.
독서 피로/입체시 소실: 시각적 피로와 깊이 지각 장애.
사위를 동반하더라도 상하 복시를 호소하는 경우는 거의 없습니다.

INO의 삼징

INO에는 다음과 같은 삼징이 있습니다.

환측 눈의 내전 장애(불완전~완전): 내전 단속 운동 속도의 현저한 감소가 특징입니다. 내전 제한이 사라진 후에도 속도 감소가 남아 있는 경우가 많습니다. OKN 드럼으로 미세한 속도 감소를 감지할 수 있습니다.
반대측 눈(건측 눈)의 외전 시 해리성 안진: 외전 시 단안성 안진이 나타납니다. 환안의 내전 부전에 대한 Hering의 등분 신경 지배 법칙에 따른 적응 현상입니다.
폭주 유지: 수평 주시 시 내전 장애가 있어도 폭주는 일반적으로 가능합니다. 폭주는 MLF를 통하지 않는 경로로 조절되므로 보존됩니다. 동안신경핵 근처의 병변에서는 폭주도 손상될 수 있습니다.

INO 플러스 증후군

사위(skew deviation): 교뇌 병변으로 인한 동측안의 상사시. 일측성 INO에서는 환측이 상사시인 경우가 많습니다.
수직 안진 및 회선 안진: MLF를 통과하는 내이에서 오는 섬유가 손상되면 발생합니다.
안구 경사 반응(OTR): 반대측으로의 안구 경사 반응을 동반할 수 있습니다.

one-and-a-half 증후군의 임상 소견

환측안은 내전과 외전 모두 불가능하며 수평 방향으로 거의 움직이지 않습니다.
건측안의 외전만 가능합니다(외전 시 단안 안진 동반).
마비성 교뇌 외사시(paralytic pontine exotropia): 정면 시 건측이 외사시가 됩니다.
수직 주시는 일반적으로 유지됩니다.
폭주에 의한 내전은 양안 모두 일반적으로 가능합니다.
급성기에는 단기간 정면 시 양안이 건측 방향으로 편위되는 공동 편위가 나타납니다.

OHS의 분류

Foyaca-Sibat & Ibanez-Valdes(2004)는 OHS를 3가지 유형으로 분류했습니다.

분류	정의
1형	공액 수평 주시 마비(CHGP) + 핵간 마비(INO)
2형	CHGP + 한쪽 눈 내전 보존 또는 동공 이상
3형	CHGP + 편측 수직 마비 또는 기타 조합

3. 원인 및 위험 요인

INO 및 OHS의 원인은 뇌간 또는 MLF에 영향을 미치는 모든 병태가 대상이 됩니다. 두 질환 모두 기저동맥에서 분지하는 하교 피개지의 경색이 대부분을 차지하지만, 교뇌 출혈이나 해면상 혈관종 등의 교뇌 종양, 두부 외상에서도 나타납니다.

주요 원인 (전체의 약 70%)

다발성 경화증(MS): 45세 미만의 젊은 환자. 보통 양측성. MLF의 탈수초는 모든 분절에서 발생할 수 있습니다. INO가 MS의 초발 증상이 되기도 합니다.
뇌혈관 질환(CVA): 고령자. 보통 편측성. 기저동맥의 관통지(방정중동맥), 특히 기저동맥 하교 피개지의 경색이 대부분을 차지합니다. 고혈압, 당뇨병, 흡연이 위험 인자입니다.

영양 장애 및 대사 질환

베르니케 뇌병증(티아민 결핍): 알코올 의존증, 식이 섭취 불량, 위절제술 후 사례에서 주의가 필요합니다. 악성 빈혈도 원인이 됩니다.
대사 질환: 단풍당뇨증, 간성 뇌증, 파브리병.

감염 및 염증성 질환

감염: 매독, 라임병, 크립토콕쿠스증, 바이러스성 및 세균성 수막뇌염, 신경낭미충증, 뇌간 결핵종.
염증성 질환: 유육종증, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 베체트병, 신경베체트병.

종양, 외상 및 기타

종양: 제4뇌실/뇌간 종양(수모세포종, 교뇌 신경교종, 전이성 흑색종). 소아 INO에서는 종양과 뇌실 확장이 흔합니다.
외상: 두부 외상.
약물 독성: 리튬, 프로프라놀롤, 삼환계 항우울제, 마약, 페노티아진계.
퇴행성 질환: 진행성 핵상 마비(PSP).
기타 탈수초 질환: NMO(시신경척수염/데빅병) 및 MOGAD(항AQP4 항체/항MOG 항체 관련 질환).
부종양성 뇌간뇌염: 항Ri 항체 양성 PNS의 임상 스펙트럼에 INO가 포함됩니다. 유방암(여성의 79%), 폐암(남성의 25%)과 관련이 많습니다¹⁾.

Q 단측성인지 양측성인지에 따라 원인을 추측할 수 있습니까?

단측성은 뇌혈관 질환에 많고(뇌경색의 87%가 단측성), 양측성은 다발성 경화증에 많습니다(MS의 73%가 양측성). 그러나 이 경향은 참고일 뿐이며, 확진을 위해서는 MRI 등의 정밀 검사가 필요합니다.

4. 진단 및 검사 방법

임상 진단

눈의 동향 운동 능력 검사를 통해 임상적으로 진단합니다.

단속 운동 속도 검사: 수평 단속 운동 시 환측의 내전 지연을 확인합니다. 빠르게 건측을 주시한 직후가 관찰하기 쉽습니다.
OKN 드럼/OKN 테이프: 미묘한 비동향성 단속 운동 검출에 유용합니다.
폭주 검사: 폭주에 의한 내전은 병 초기에는 관찰되지 않을 수 있으며 진단에 필수적이지 않습니다.
정량적 적외선 안구운동 기록법: 미묘한 증례의 진단 정확도를 향상시킵니다. 경도의 내전 속도 저하 시 의사의 71%가 INO를 식별하지 못했다는 보고가 있습니다.
**정면위에서의 마비성 교외사시(OHS의 경우)**는 중요한 소견입니다.

영상 진단

MRI: INO 및 OHS 평가에 CT보다 우수합니다. DWI(확산 강조 영상)는 T2 단독으로는 검출할 수 없는 뇌간 경색 검출에 유용하며, 발병 후 4.5시간 이내에 경색 병소를 확인할 수 있습니다. MS의 MLF 병변 검출에는 프로톤 밀도 강조 영상이 T2/FLAIR보다 선호됩니다.
CT: 급성기 출혈 및 종양 선별에 사용됩니다. 교뇌 출혈이나 교뇌 종양의 진단은 비교적 쉽지만, 하교뇌 피개지의 경색 병소를 확인할 수 있는 증례는 적습니다.
병변별 특징적 영상 소견: MS에서는 측뇌실 주변, Wernicke 뇌병증에서는 유두체 및 중뇌수도관 주변에 특징적인 영상 소견이 보입니다.

감별 진단

다음 질환과의 감별이 중요합니다. 내측세로다발 증후군은 동안신경마비와의 감별이 필요하며, 폭주가 유지되는 점이 감별의 핵심입니다.

동안신경마비: 내전 속도 저하는 있으나 상전 및 하전 제한은 없습니다. 안검하수, 산동, 대광반사 약화 등의 내안근 장애가 없다는 점으로 INO와 감별합니다.
가성핵간안근마비(중증근무력증): OHS를 모방할 수 있습니다. INO 및 OHS에서는 폭주에 의한 내전이 유지되는 반면, MG에서는 폭주를 시도해도 내전 장애가 개선되지 않습니다. 일중 변동의 부재 및 텐실론 검사에서 개선되지 않는 점으로도 감별할 수 있습니다.
Fisher 증후군(길랭-바레 증후군 변형): 건반사 소실, 운동실조, 안근마비의 삼징. 양안 대칭성이 아니며, 체간 실조에 의한 흔들림이 없다는 점으로 감별합니다.
진행성 핵상마비(PSP): 파킨슨 증후군을 동반합니다. 두안반사로 안구운동 이상을 극복할 수 있는 점에서 INO와 감별합니다.
항강글리오사이드 항체 관련 안근마비: 항GD1a 항체 양성으로 복합 안근마비를 보인 증례 보고가 있습니다. IVIg에 반응하나 재발하기 쉽습니다²⁾.
갑상선 안병증: 갑상선 안병증이 의심되는 경우 갑상선 기능 검사를 시행합니다.

Q 중증근무력증과의 감별은 어떻게 하나요?

중증근무력증(MG)은 INO나 OHS를 모방하는 가성핵간안근마비를 나타낼 수 있습니다. INO/OHS에서는 폭주 시 내전이 유지되는 반면, MG에서는 폭주를 시도해도 내전 장애가 개선되지 않습니다. 또한 일중 변동의 부재, 텐실론 검사에서 개선되지 않는 점이 감별의 근거가 됩니다. Fisher 증후군과의 감별은 양안 대칭적이지 않고 체간 실조에 의한 어지러움도 없는 것으로 합니다.

5. 표준적 치료법

INO/OHS 자체에 대한 특이적 치료는 존재하지 않으며, 원인 질환에 대한 치료가 기본이 됩니다.

뇌혈관 장애(경색)

발병 4.5시간 이내: MRI DWI에서 경색 확인 후, 혈전용해요법(t-PA 정맥주사: 알테플라제 0.6mg/kg)이 적응됩니다. t-PA 정맥주사 후 재개통이 없으면 스텐트 회수형 장치를 이용한 혈관내 치료를 고려합니다.
발병 24시간 이내: 신경보호제 라디컷(에다라본) 점적정맥주사도 선택지가 됩니다.
실제 외래 진료: 안구운동 이상만으로 초급성기 치료가 이루어지는 경우는 거의 없으며, 메코발라민정 500μg 3정 + 칼리크레인정 10단위 3정(각각 3회 분할)으로 경과 관찰되는 경우가 많습니다(모두 보험 적용 외).

다발성 경화증

급성 악화기: 스테로이드 펄스 요법(신경내과와 협력). 무효인 경우 혈액정화요법을 검토합니다.
관해기(질병 조절 요법): 인터페론 베타, 글라티라머 아세테이트, 핑골리모드, 나탈리주맙 등.

기타 원인 질환

베르니케 뇌병증: 비타민 B1 요법(신경내과와 협력). 조기 치료로 1~2주 내에 안구운동 이상이 소실됩니다.
교뇌 출혈·교뇌 종양: 신경외과가 주체가 됩니다.

잔존 복시에 대한 대처

프레넬 막 프리즘: 잔여 복시 증상 완화에 유용합니다.
안대/단안 가림: 복시의 즉각적 관리에 유용합니다.
사시 수술(외안근 후전술 + 조정 봉합): 보존적 치료에 반응하지 않을 때 고려합니다.
보툴리누스 독소 주사: 특히 조화운동불능성 안진에 의한 동요시에 효과적입니다. 일시적 효과이나 재활 중 관리에 적합합니다.

예후

뇌혈관 질환: 비교적 양호합니다. 영상에서 병소가 확인되지 않는 경증 경색증은 수일 내에 치유되기도 합니다.
베르니케 뇌병증: 조기 치료로 1~2주 내에 안구 운동 이상이 소실됩니다.
다발성 경화증: 증상이 완전히 소실되지 않고 약간의 제한을 남기는 경우가 많습니다. 그러나 안구 운동 이상으로 발병하는 MS 자체의 예후는 양호한 것으로 알려져 있습니다.
교뇌 출혈에 의한 OHS: 6개월 내 완전 회복 보고가 있습니다³⁾.
내전 장애가 개선된 후에도 내전 속도 저하가 잔존하는 경우가 많습니다.

Q 예후는 어느 정도입니까?

원인에 따라 다릅니다. 뇌혈관 질환에 의한 경우 예후가 비교적 양호하며, 경증 사례에서는 수일 내에 치유되기도 합니다. MS에 의한 경우 증상이 완전히 소실되는 경우는 드물고, 경도의 내전 속도 저하가 잔존하는 경우가 많습니다. 베르니케 뇌병증에 의한 경우 조기 비타민 B₁ 치료로 1~2주 내 회복이 기대됩니다. 교뇌 출혈에 의한 OHS에서도 6개월 내 완전 회복이 보고되었습니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

MLF의 해부와 수평 주시의 신경 경로

MLF는 고도로 수초화된 신경 섬유 다발로, 중뇌에서 척수까지 이릅니다. 중뇌와 교의 등내측 뇌간 피개, 정중선에 매우 가깝게 주행합니다. 따라서 양측 MLF가 인접하여 양측성 INO가 발생하기 쉽습니다. 혈관 분포: 교 하부(CN VI 핵 근처)는 기저동맥에서 나오는 방정중동맥(작은 관통지)이 공급하고, 중뇌(CN III 핵 근처)는 후대뇌동맥 P2 분절의 작은 관통지가 공급합니다.

수평 주시의 중추는 PPRF(방정중교 망상체)입니다. 전두엽 8영역(반대측 단속운동) → PPRF → 동측 CN VI 핵 경로를 통해 단속운동 신호가 전달됩니다. CN VI 핵에서 두 방향으로 출력됩니다.

동측 외직근: 외전(CN VI 자체)
반대측 CN III 내직근 아핵: CN VI 핵에서 교차하여 MLF를 따라 상행, 반대측 동안신경 내직근 아핵에 도달 → 반대측 내직근이 내전

정상 수평 주시에는 단속운동(전두엽 8영역 → 반대측 PPRF), 활주추적운동(후두엽 19영역 → 동측 PPRF), 전정계(반고리관 → 전정신경핵 → PPRF를 거치지 않고 직접 반대측 외전신경핵)의 세 가지 경로가 있습니다.

세 가지 장애 패턴

PPRF, CN VI 핵, MLF는 교 하부 등측 피개에 인접해 있어, 병변의 미세한 차이로 다른 안구운동 이상이 발생합니다.

INO(MLF 장애): CN VI 핵에서 CN III 내직근 아핵으로의 신호 전달이 차단됩니다. 환측 눈의 내전 단속운동 속도가 감소합니다. 건측 눈의 외전 안진은 헤링의 등분 신경지배 법칙에 기반한 적응 현상입니다. 폭주는 유지됩니다(폭주 경로는 MLF를 통과하지 않음).
수평 주시 마비(PPRF/외전신경핵 장애): 양안의 환측 방향으로의 수평 안구운동이 제한됩니다. 급성기에는 단기간 정면 주시에서 양안이 모두 건측 방향으로 편위하는 공동 편위가 나타납니다.
OHS(PPRF/외전신경핵 + 동측 MLF 장애): 한쪽의 PPRF와 MLF 모두에 장애가 발생하면, 수평 주시 마비로 동측 외전과 반대측 내전이 장애되고, 추가로 MLF 장애로 동측 내전도 장애됩니다.

OHS의 병변 패턴과 부위에 따른 차이

OHS에서의 네 가지 병변 패턴:

동측 외전신경핵과 PPRF 모두 손상
동측 외전신경핵만 손상
동측 PPRF만 손상
두 개의 별개 병변으로 인한 동측 외전신경근 섬유와 반대측 MLF 손상

PPRF 병변 위치에 따른 차이:

외전신경핵보다 두측 병변: 단속운동과 추시운동은 손상되지만, 전정유발 반사성 수평안구운동은 보존됩니다.
외전신경핵 수준의 병변: 자발운동과 전정유발 반사운동 모두 소실됩니다.
외전신경핵 손상: 자발 및 반사를 포함한 모든 동측 수평안구운동이 중단됩니다.

전방/후방 INO와 폭주(convergence)의 관계

전방 INO (중뇌, CN III 핵 수준): 폭주 장애를 동반할 수 있습니다.
후방 INO (CN III 핵 아래): 폭주가 유지됩니다 (전형적인 INO).

폭주 유지 기전: 폭주, 대광반사, 수직안구운동은 MLF를 통과하지 않으므로 일반적으로 보존됩니다 (병변이 중뇌까지 미치지 않는 한).

MLF가 관여하는 다른 기능

MLF는 수평 주시 외에도 전정안반사, 수직 추시운동, 시운동성안진(OKN)에 관여합니다. riMLF(내측세로다발 두측 간질핵)는 상하 방향 및 회선성 단속운동을 생성합니다. MLF를 통과하는 내이에서 오는 섬유가 손상되면 수직안진, 회선안진, 사위(skew deviation)를 동반할 수 있습니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

종양 관련 뇌간뇌염과 핵간안근마비

Rodrigo-Gisbert 등(2023)은 82세 여성의 아급성 안근마비 및 운동실조 증례를 보고했습니다¹⁾. 항Ri 항체 양성인 종양 관련 신경증후군(PNS)으로, 핵간안근마비는 종양 관련 뇌간뇌염의 임상 스펙트럼의 일부로 발생했습니다. 항Ri 항체 양성 PNS는 유방암(여성의 79%) 및 폐암(남성의 25%)과 관련이 많으며, 원인 불명의 핵간안근마비에서는 악성 종양 검색이 필요할 수 있습니다.

항강글리오사이드 항체 관련 안근마비

McKean 등(2021)은 항GD1a 항체 강양성(항GM1/GM2/GD1b 항체도 양성)을 보인 23세 여성의 면역 매개 안근마비를 보고했습니다²⁾. 양측 외전 장애, 상방 주시 제한, 및 수렴-후퇴 안진을 보여 INO와의 감별이 문제가 되었습니다. IVIg(2g/kg, 5일)로 완전 관해되었으나 2주 내 재발하여 4주마다 IVIg 투여로 유지되었습니다.

교뇌 출혈로 인한 OHS 증례와 예후

Nathan 등(2024)은 42세 고혈압 미치료 여성이 우측 편마비, 어지럼증, 분사성 구토로 응급실에 내원한 증례를 보고했습니다³⁾. 좌안의 완전 수평 주시 마비와 우안 외전 시 안진이 관찰되었고, CT에서 좌측 중뇌 및 상부 교뇌 출혈이 확인되었습니다. 항고혈압 치료로 관리되었으며, 2.5년 후 추적 관찰에서 안구 운동이 개선되어 일상 생활이 가능해졌습니다.

향후 전망

INO가 MS에서 축삭 및 수초 완전성의 바이오마커로 사용될 가능성이 제시되었습니다. 정량적 적외선 안구 운동 기록법을 이용한 객관적 평가가 경미한 INO 증례의 진단 정확도 향상에 기여할 수 있습니다. 또한 OHS를 중심으로 한 번호 증후군(8.5, 9, 13.5, 15.5, 16.5 증후군 등)의 체계화가 최근 정리되고 있습니다.

8. 참고문헌

Rodrigo-Gisbert M, Llaurado A, Baucells A, Auger C, González V. Clinical Reasoning: An 82-Year-Old Woman With Subacute Ophthalmoparesis and Ataxia. Neurology. 2023;101(5):e570-e575.
McKean N, Chircop C. Immune-mediated ophthalmoparesis with anti-GD1a antibodies. BMJ Case Rep. 2021;14:e244273.
Nathan B, Rajendran A, G E. One-and-a-Half Syndrome in a Case of Brainstem Bleed. Cureus. 2024.