진행성 핵상 마비

한눈에 보는 포인트

진행성 핵상 마비(PSP)는 4반복 타우 단백질의 응집을 특징으로 하는 타우병증입니다.
연간 발생률은 10만 명당 약 5.3명이며, 40세 이상의 중장년층, 특히 60대 중반에 많이 발생합니다.
수직 시선 마비(특히 아래쪽 시선 장애)가 가장 특징적인 안과 소견이며, 경과에 따라 나타납니다.
자세 불안정성과 체축 강직이 현저하며, 뒤로 넘어지는 것을 반복하는 점이 파킨슨병과 다릅니다.
MRI의 벌새 징후(시상면에서 중뇌의 현저한 위축)가 진단의 단서가 됩니다.
근치적 치료법은 없으며, 낙상 예방, 연하 관리, 다학제 중재를 통한 대증 요법이 중심이 됩니다.
발병 후 중앙 생존 기간은 5~8년이며, 확진에는 병리학적 소견이 필요합니다.

1. 진행성 핵상 마비란?

진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy; PSP)는 뇌간과 기저핵을 주로 침범하는 타우병증의 일종입니다. 4반복 타우 단백질이 신경세포와 신경교세포에 응집·축적되어 발생합니다. Steel-Richardson-Olszewski 증후군이라고도 합니다(ICD-10: G23.1).

역학적으로 연간 발생률은 10만 명당 5.3명, 미국 유병률은 10만 명당 1.39명이며, 최근 보고에 따르면 유병률이 10만 명당 7명에 달한다는 견해도 있습니다¹⁾. 발병 연령은 40세 이상, 보통 60대 중반이며 남성에게 다소 많습니다. 파킨슨병과의 유사성으로 오진율이 높고, 확진에 병리학적 소견이 필요하여 과소 진단될 가능성이 있습니다. 발병 후 중앙 생존 기간은 5~8년입니다¹⁾.

Q PSP는 파킨슨병과 어떻게 다른가요?

PSP는 체축성 강직, 후굴사경, 레보도파 반응 불량을 특징으로 하는 반면, 파킨슨병은 사지 우세의 강직, 전굴 자세, 레보도파에 대한 좋은 반응을 보입니다. 자세 불안정의 발현 시기도 PSP에서 더 빠릅니다. 자세한 내용은 “진단 및 검사 방법” 항목을 참조하십시오.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

독서 곤란: 아래쪽 주시 장애로 인해 책 읽기가 어려워집니다.
음식 흘리기: 식사 중 아래쪽 시야를 확보하지 못해 음식을 자주 흘립니다 (더러운 넥타이 징후 양성)¹⁾.
낙상: 앞이나 뒤로 넘어지며, 돌보는 사람이 보기에는 버티려고 하지 않고 쓰러지는 것처럼 보입니다.
시각 문제: 많은 환자가 눈부심(광과민)을 호소하며, 실내에서도 선글라스를 착용하는 환자가 있습니다.
어지럼증 및 균형 장애: 보행 중 균형 장애가 주요 호소 증상입니다.
구음 장애: 말투가 ‘으르렁거리는’ 듯하게 되며, 진행되면 이해하기 어려워질 수 있습니다.
인지 기능 저하: 기억 장애나 독서 곤란을 자각할 수 있습니다¹⁾.

임상 소견(의사가 진찰 시 확인하는 소견)

안구 운동 소견

안구운동장애는 PSP에서 가장 중요한 소견이며, 경과에 따라 변화합니다.

수직주시마비: 특히 아래쪽 주시 장애가 특징적입니다. 발병 초기에는 흔히 나타나지 않으며, 경과에 따라 나타납니다. 진행 순서는 아래쪽 주시 장애 → 위쪽 주시 장애 → 수평 주시 장애 순입니다.
아래쪽 단속운동(서케이드)의 완만화: 내측세로다발의 입쪽 사이질핵(riMLF)의 버스트 뉴런 손상으로 인해 발생합니다. 질병 초기부터 나타나는 소견입니다.
전정안반사(VOR)의 보존: 초기에는 보존됩니다. Bell 현상이나 VOR로 안구운동이 개선되면 핵상 병변의 존재를 시사합니다.
구형파 모양 안구운동(square wave jerks): 수직 방향의 불수의적 안구 편위가 반복됩니다.
단속운동(서케이드) 장애: 수직 방향의 느린 단속운동. 비표적 단속운동이 표적 단속운동보다 먼저 손상됩니다.
폭주 장애: 높은 빈도로 동반됩니다. 결국 양안이 거의 정중선에서 외전 위치로 고정됩니다.
눈꺼풀 소견: 눈꺼풀 후퇴(놀란 표정), 눈뜨기 실행증/눈감기 실행증, 눈꺼풀 연축, 눈꺼풀 지연.

운동 소견

후굴 사경(retrocollis): PSP에 특징적인 목 뒤로 젖힌 자세(파킨슨병의 전굴과 대조적).
체축 강직(axial rigidity): 사지 강직보다 체축 강직이 우세합니다.
자세 불안정성: 당김 검사(pull test)에서 뒤로 넘어집니다.
로켓 징후: 의자에서 갑자기 일어나려다 뒤로 넘어짐.
넓은 보행: 보폭을 넓게 하여 걷기.

인지 및 행동 소견

무감동(무기력): NPI 검사에서 높은 무감동 점수와 낮은 초조/불안 점수의 조합이 PSP를 시사함.
박수 징후: 세 번 박수 지시에 세 번을 초과하여 계속함. 운동 억제 해제의 지표.
피질하 치매: 후기에 처리 속도 저하 및 계획 능력 장애가 나타남.

Q 진행성 핵상 마비의 눈 증상은 어떻게 진행되나요?

아래쪽 주시 장애로 시작하여 위쪽 주시 장애, 최종적으로 수평 주시 장애로 진행됩니다. 초기에는 전정안반사가 안구 운동을 보상하지만, 결국 두 눈이 정중선 근처에 고정되어 독서와 식사에 지장을 줍니다.

3. 원인 및 위험 요인

진행성 핵상 마비의 대부분은 산발성이며 정확한 원인은 알려져 있지 않습니다.

타우병증: 17번 염색체 q21의 MAPT 유전자가 코딩하는 4반복 타우 단백질이 뇌간과 기저핵에 응집됩니다. 정상적인 3반복:4반복 타우 비율은 1:1인 반면, 진행성 핵상 마비에서는 4반복이 우세합니다(1:3).
유전적 요인: MAPT 유전자의 H1 일배체형과의 연관성이 알려져 있습니다(경미한 소인). MAPT 유전자에는 엑손 1의 R5L 돌연변이를 포함하여 10가지 돌연변이가 보고되었습니다. 가족성 집적은 드물지만 보고된 바 있습니다.
약물/독소 유발 가설: 괌(소철의 신경독), 과들루프(아노나신 함유 전통 약물), 프랑스 북부(화학 공장의 비소) 등 특정 지역에서 높은 발생률이 보고되었습니다.
위험 요인: 연령(40세 이상), 남성, 가족력.

4. 진단 및 검사 방법

임상 진단 기준

PSP의 임상 진단에는 다음 기준이 사용됩니다.

NINDS-SPSP 기준: 미국 국립신경질환뇌졸중연구소와 진행성핵상마비협회가 제정한 기준입니다. 진행성이 전제이며, 확진은 병리 소견에 따릅니다.
MDS 기준(2017년): 운동장애학회(MDS)가 개정한 진단 기준입니다. 아형 분류를 포함합니다.

아형 분류

PSP는 임상 표현형에 따라 여러 아형으로 분류됩니다.

리처드슨 증후군

빈도: 전체 PSP 증례의 54%를 차지하는 고전형.

특징: 조기 낙상 및 자세 불안정이 주요 증상입니다. 후기에 핵상성 주시 마비 및 인지 장애가 나타납니다.

레보도파 반응: 불량.

PSP-파킨슨증형

빈도: PD와 가장 혼동되기 쉬운 아형입니다.

특징: 떨림, 좌우 비대칭을 보이며 레보도파에 초기 중등도 반응을 보입니다.

경과: 수년 후 RS형의 특징이 명확해지는 경우가 많습니다.

기타 아형

PSP-PAGF: 걸음멈춤을 동반한 순수 무동증형입니다. 초기부터 보행 장애가 주를 이룹니다. 레보도파에 반응하지 않습니다.

PSP-PNFA/AOS: 진행성 비유창성 실어증/말하기 실행증형.

PSP-C: 소뇌성 운동실조형.

영상 검사

MRI가 가장 중요한 영상 검사이며, 뇌혈관 질환, 수두증, 종양을 배제하는 데에도 사용됩니다.

벌새 징후(hummingbird sign): 시상면 T1에서 중뇌의 현저한 위축과 교뇌의 상대적 보존을 보입니다. 벌새의 옆모습을 닮은 형태 변화¹⁾.
나팔꽃 징후/미키마우스 징후: 축상면 T2에서 중뇌 전후경의 단축과 대뇌각의 얇아짐을 보입니다¹⁾.
중뇌/교뇌 비율: 0.52 미만이 PSP를 시사하며, 증례 보고에서는 0.44로 보고되었습니다¹⁾.
체적 MRI: 상소뇌각 위축 검출에 유용합니다. 민감도 74%, 특이도 94%로 PSP를 MSA 및 PD와 구별할 수 있다고 알려져 있습니다.
MRPI(자기공명파킨슨증 지수): (중뇌/교뇌 비율) × (MCP/SCP 비율)로 계산되는 지표입니다.

확정 병리 진단 기준 (NINDS)

담창구, 흑질, 교뇌, 시상하핵 중 적어도 3곳에 고밀도의 신경원섬유매듭과 신경필라멘트가 나타납니다.
동안신경복합체, 치상핵, 선조체, 연수 중 적어도 3곳에 저밀도에서 고밀도의 병변이 나타납니다.

감별 진단

파킨슨병(PD): PSP는 더 심한 자세 불안정, 축성 강직(PD는 사지 우세), 후굴 경부(PD는 전굴)를 보이며 레보도파 반응이 불량합니다. 조기 낙상은 PSP를 강력히 시사합니다.
다계통 위축증(MSA): MSA가 PSP를 모방할 수 있습니다. 발병 3년 이내에 심한 자율신경 기능 장애(기립성 저혈압, 요실금)가 나타나면 MSA 가능성이 높습니다(OR: 2.7)²⁾.
피질기저핵 변성증(CBD): 사지 운동실조나 타인 손 징후가 동반되면 감별이 필요합니다.
SCA8(척수소뇌실조증 8형): ATXN8OS 유전자의 CTA/CTG 반복 확장이 PSP 유사 표현형을 나타낼 수 있습니다⁴⁾.

Q MRI에서 PSP는 어떻게 보이나요?

시상면 T1 강조 영상에서 중뇌가 현저히 위축되고 교뇌가 상대적으로 보존되어 특징적인 “벌새 징후”가 나타납니다¹⁾. 축상 T2 강조 영상에서는 중뇌 전후 직경의 단축과 대뇌각의 얇아짐(모닝글로리 징후)이 관찰됩니다. 중뇌/교뇌 비율이 0.52 미만인 경우 PSP를 시사합니다.

5. 표준 치료법

현재 PSP에 대한 근치적 치료법은 없으며, 질병 진행을 역전시키는 약물도 없습니다. 대증 치료와 다학제 팀에 의한 포괄적 접근이 치료의 중심이 됩니다¹⁾.

약물 치료

레보도파: PSP-P 아형에서는 초기에 중등도의 반응을 보일 수 있습니다. 리처드슨 증후군(RS형)에서는 일반적으로 효과가 없습니다. 증례 보고에 따르면 레보도파/카비도파 투여 후에도 개선이 없어 중단된 예가 있습니다¹⁾. 다른 증례에서는 레보도파 100mg을 하루 3회 처방하여 MDS-UPDRS part III의 개선이 15.8%에 그쳐 중단되었습니다⁴⁾.
우울증 대처: 부프로피온 등이 사용될 수 있습니다⁵⁾.

비약물 요법 및 대증 요법

낙상 예방: 물리치료, 보행 보조기구, 주거 환경 개선이 최우선입니다.
연하 장애 대처: 언어치료, 식이 형태 조정 (흡인성 폐렴 예방).
조음 장애 대처: 언어치료, 의사소통 보조 기기 도입.

Q 진행성 핵상 마비에 효과적인 약이 있나요?

근치약은 없으며, 일부 아형(PSP-P형)에서 레보도파가 부분적으로 효과를 보일 수 있지만, 전형형(리처드슨 증후군)에서는 일반적으로 효과가 없습니다. 현재 치료는 낙상 예방, 연하 관리, 다학제 대증 요법이 중심입니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

타우 단백질의 비정상적 응집

타우 단백질은 17번 염색체 q21의 MAPT 유전자에 의해 암호화되며 16개의 엑손으로 구성됩니다. 선택적 스플라이싱을 통해 6종의 이소폼이 생성됩니다. 진행성 핵상 마비에서는 4-리피트 타우가 우세하며(3-리피트:4-리피트 = 1:3), 뇌간과 대뇌 기저핵의 신경세포 및 신경아교세포에 응집됩니다.

안구운동 장애의 신경회로학적 기전

PSP의 안구운동 장애는 다음과 같은 경로 장애로 설명됩니다.

아래쪽 단속운동의 지연: riMLF(내측세로다발의 꼬리쪽 사이질핵)의 버스트 뉴런이 손상됩니다. 아래쪽 주시 신호는 riMLF에서 동측의 동안신경핵과 활차신경핵으로 전달되므로, 양측 riMLF 병변으로 아래쪽 주시 마비가 나타납니다.
위쪽 주시 마비: 위쪽 주시 신호는 riMLF에서 후교차(PC)를 통해 양측 동안신경핵으로 전달됩니다. 후교차의 병변으로 위쪽 주시 마비가 나타납니다.
사각파상 안구운동: 상구, 뇌간 옴니포즈 뉴런, 소뇌의 꼭지핵 기능 장애와 관련됩니다.

영향을 받는 신경 회로 및 병리

영향을 받는 주요 신경 경로는 다음과 같습니다:

도파민성 흑질선조체 경로: 결손이 파킨슨병과 공통됩니다.
GABA성 경로 및 콜린성 경로: 선조체, 무명질, 대뇌피질의 콜린 아세틸트랜스퍼라제 활성이 감소하여 시각 장애의 일부에 기여합니다.

병리학적으로는 창백핵을 포함한 후두개와 구조의 위축과 흑질의 탈색소가 육안으로 확인됩니다. 광학현미경에서는 직선형 섬유(평균 직경 12~15 nm)로 구성된 신경원섬유매듭과 신경필라멘트가 밀집되어 관찰됩니다(알츠하이머병의 쌍나선형 섬유와 다름). 아밀로이드 침착이나 플라크는 없으며, 이 점이 알츠하이머병과의 감별점입니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

tau-PET 조기 진단 바이오마커 연구

Katzdobler 등(2023)은 [18F]PI-2620 tau-PET을 사용한 다기관 연구에서 4반복 타우병증(PSP, 대뇌피질기저핵증후군) 78명, 다른 신경퇴행성 질환 79명, 건강한 대조군 12명을 비교했습니다³⁾. 진행성 핵상 마비 환자에서는 시상, 미상핵, 전대상피질에 유의한 저관류가 확인되었습니다. 관류 패턴 단독의 AUC는 0.850, 관류+타우 복합 패턴의 AUC는 0.903(타우 단독 0.864를 상회)에 도달했으며, 외부 데이터셋에서의 재현에서도 AUC 0.917이 얻어졌습니다. 관류 패턴은 진행성 핵상 마비 평가 척도(R=0.402, p=0.0012) 및 ADL(R=−0.431, p=0.0005)과 상관관계를 보였으며, 타우 패턴보다 임상 중증도와의 상관관계가 더 강했습니다.

MSA에서 진행성 핵상 마비 모방 식별을 위한 결정 트리 알고리즘

Miki 등(2021)은 부검으로 확인된 MSA 218예의 후향적 연구에서 17예(7.8%)가 진행성 핵상 마비 유사 질환으로 임상 진단되었음을 보고했습니다²⁾. 발병 10년 이내에 7개의 적색 경고 특징 중 하나라도 나타난 경우 MSA 확률은 약 2.3배(OR: 2.3) 증가했습니다. 특히 중증 자율신경 기능 장애(기립성 저혈압, 요실금)가 발병 3년 이내에 나타나는 경우 MSA 대 진행성 핵상 마비의 오즈비는 2.7이었습니다. 이 연구를 통해 결정 트리 알고리즘을 이용한 감별법 개발도 시도되고 있습니다.

SCA8과 진행성 핵상 마비 표현형의 연관성

Jiang 등(2023)은 ATXN8OS 유전자의 CTA/CTG 반복 131회 이상(완전 침투 돌연변이)을 가진 SCA8 1예가 진행성 핵상 마비 유사 표현형을 나타냈음을 중국에서 보고했습니다(일본의 2예에 이은 세 번째 예)⁴⁾. SCA8 부검 예에서는 4-반복 타우병증이 확인되어 유전자 및 병리 수준에서의 연관성이 시사됩니다. 현재 진행성 핵상 마비 환자에 대한 광범위한 ATXN8OS 유전자 검사는 지지되지 않습니다.

8. 참고문헌

Diogo C, Fernandes C, Luz L, et al. Frequent and Unexplained Falls: A Case of Progressive Supranuclear Palsy. Cureus. 2024;16(10):e72503.
Miki Y, Tsushima E, Foti SC, et al. Identification of multiple system atrophy mimicking Parkinson’s disease or progressive supranuclear palsy. Brain. 2021;144(4):1138-1151.
Katzdobler S, Nitschmann A, Barthel H, et al. Additive value of [18F]PI-2620 perfusion imaging in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(2):423-434.
Jiang L, Zhu W, Zhao G, Cao L. Spinocerebellar ataxia type 8 presents as progressive supranuclear palsy. Neurosciences (Riyadh). 2023;28(3):199-203.
Braun AA, Jung HH. Systematic review of phenotypes in McLeod syndrome and case report of a progressive supranuclear palsy in a female carrier. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):312.