다계통 위축증의 신경안과적 징후

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 다계통 위축증(MSA)은 파킨슨증, 운동실조, 자율신경 기능장애를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환입니다.
• 안구 운동 장애(사각파 안진, 단속성 저측정, 안진 등)와 동공 이상이 주요 신경안과적 징후입니다.
• 과도한 사각파 안진, 저측정 단속운동, 전정안구반사 장애 및 안진은 MSA를 시사하는 레드플래그 소견이며, 파킨슨병과의 감별에 중요합니다.
• MSA에 대한 확립된 근치적 치료법은 없으며, 증상에 따른 대증요법이 주를 이룹니다.
• 진단이 지연되기 쉬우며, 증상 발현부터 MSA 진단까지 평균 9.08년이 소요된다는 보고가 있습니다. ⁴⁾
• 증상 발현부터 중앙 생존 기간은 9.8년으로 알려져 있습니다. ⁴⁾

1. 다계통 위축증의 신경안과적 징후란?

다계통 위축증(MSA)은 파킨슨증, 운동실조, 자율신경 기능 장애를 특징으로 하는 중추신경계의 진행성 신경퇴행성 질환입니다.

과거에는 다계통 위축증이 소뇌 증상이 주된 올리브교소뇌위축증, 파킨슨증이 주된 선조체흑질변성증, 자율신경 증상이 주된 샤이-드래거 증후군으로 각각 분류되었습니다. 현재는 이를 통합하여 소뇌형(MSA-C)과 파킨슨형(MSA-P)의 두 가지 유형으로 분류됩니다.

미국의 발병률은 10만 명당 0.63.0명으로 보고됩니다. 남녀 비율은 거의 동일하며(1.3:1이라는 보고도 있음), 발병 연령은 50대 초반에 많고 최고 연령은 5560세로 알려져 있습니다. 진단 후 평균 기대 수명은 6~10년입니다.

MSA에서는 구심로(동공)와 원심로(안구 운동) 모두에서 안과적 징후가 나타납니다. 진단이 어려운 경우가 많으며, 증상 발현부터 MSA 진단까지 평균 9.08년, 뇌심부자극술(DBS) 시행 후 MSA 진단까지 평균 2.89년이 소요되었다는 후향적 연구가 있습니다. ⁴⁾

Q MSA-C와 MSA-P에서 눈 증상에 차이가 있습니까?

A

MSA-C에서는 소뇌 변성으로 인한 안진, 전정안구반사 장애, 단속운동 이상이 두드러집니다. MSA-P에서는 파킨슨증에서 비롯된 안검경련, 동공 이상이 많은 경향이 있습니다. 그러나 두 유형에서 소견이 중복되므로 유형만으로 눈 증상을 판단할 수 없습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

• 동요시(진자시, oscillopsia): 머리 움직임 시 풍경이 흔들려 보입니다. MSA의 대표적인 신경안과 증상입니다.
• 어지럼증(vertigo): 고립성 어지럼증이 초발 증상일 수 있습니다. ¹⁾
• 안구건조증: 자율신경 기능부전과 눈 깜빡임 장애의 복합으로 발생합니다.
• 시력, 색각, 시야는 일반적으로 유지됩니다. 시각 증상이 없는 환자도 있습니다.

임상 소견

MSA의 가장 흔한 징후는 파킨슨증(87%)과 소뇌성 운동실조(54%)입니다. 30예를 대상으로 한 연구에서 안구운동 이상의 빈도는 다음과 같이 보고되었습니다.

MSA-C 주요 소견

방형파상 안구운동(SWJ): 21/30예(70%)에서 과도한 SWJ가 관찰되었습니다.

주시방향성 안진: 12/30예(40%)에서 관찰되었습니다.

두위성 하향 안진: 10/30예(33%)에서 관찰되었습니다.

전정안반사(VOR) 장애: 소뇌 변성으로 인해 머리충동검사에서 주시 변화가 소실됩니다.

MSA-P 주요 소견

단속운동 저측정: 22/30례(73%)에서 관찰됨.

추시 안구운동 장애: 수평 방향 장애가 많고, 수직 방향은 드물다.

안검경련: 파킨슨증과 관련하여 발생한다.

동공 이상: 적외선 동공계로 약 1/4에서 이상을 인정한다. 가장 초기의 안증상 중 하나. 보통 양측성·대칭성.

VNG(비디오 안진검사)에서 단속운동 침입, 간헐적 대단속운동 진동, 안진전을 검출한 증례도 보고되었다. ¹⁾ 안구운동의 정량 평가에는 EOG(안전도)가 사용되며, 시각유도 단속운동(잠복기·진폭), 추시(이득), VOR(이득), 고정(안진파형·SWJ 잠복기) 등의 파라미터를 기록한다. 최종적으로 많은 환자에서 안구고정에 이른다.

Q 왜 동요시(진자시)가 발생하나요?

A

소뇌 변성으로 인해 전정안반사가 손상되어 머리 움직임 시 눈이 적절히 보정되지 않아 풍경이 흔들려 보입니다. 안구운동 이상 중에서도 동요시는 환자의 일상생활에 직접적인 영향을 미치는 증상입니다.

3. 원인 및 위험 요인

MSA의 직접적인 원인은 잘못 접힌 α-시누클레인이 희소돌기아교세포 내에 축적되어 신경세포 사멸을 초래하는 것으로 생각됩니다.

• 아교세포 세포질 내 봉입체(GCI, Papp-Lantos 소체): 잘못 접힌 α-시누클레인 응집체. MSA의 병리조직학적 특징.
• GCI의 호발 부위: 소뇌, 교핵, 하올리브핵, 흑질.
• 뉴런 소실 부위: 창백구 외측부, 미상핵, 조가비핵, 흑질, 하올리브핵, 교뇌핵, 소뇌 푸르키네 세포, 척수 중간외측핵.
• 육안적 병리: 전두엽 대뇌피질 변성, 소뇌 및 중뇌 위축.
• α-시누클레인 유전자 돌연변이는 확인되지 않았다.
• α-시누클레인의 장신경계 축적이 MSA의 위장관 기능 장애(예: 난치성 변비)에 기여할 수 있다. ⁵⁾
• MSA-P 선조체의 아세틸콜린에스테라제 활성 감소가 보고되었다(Gilman et al. 2010). ⁵⁾

전문적 보충 설명

MSA에 명확한 유전적 소인이나 수정 가능한 위험 인자는 확인되지 않았습니다. 현재로서는 일차 예방법이 확립되어 있지 않습니다.

4. 진단 및 검사 방법

MSA의 합의 진단 기준은 4가지 증상 영역으로 구성됩니다: ① 자율신경 및 배뇨 기능 장애, ② 파킨슨증, ③ 소뇌성 실조, ④ 피질척수로 기능 장애.

MSA 진단 기준 (3단계)

확진도에 따라 다음 3단계로 분류됩니다.

확진도	기준의 요점
가능	자율신경 기능부전 징후 1개 이상 + 다른 기준 1개
거의 확실	자율신경 기능부전 + 파킨슨증 또는 소뇌성 운동실조 + 레보도파 반응 불량
확정	사후 병리 확인 필요

probable MSA의 자율신경 부전 정의: 요실금(남성의 경우 발기부전 동반) 또는 기립 후 3분 이내 혈압 강하(수축기 30 mmHg 이상 또는 이완기 15 mmHg 이상). MDS 2022년 MSA 진단 기준(Wenning et al. 2022)에서는 ‘임상적으로 확립된 MSA’ 개념이 도입되었습니다. ²⁾

신경영상검사

• MRI: 소뇌, 교뇌, 기저핵의 부적절한 위축. 십자 징후(십자 징후)는 교뇌의 특이적 소견이나 초기에는 발견이 어려운 경우가 많습니다. ⁵⁾
• PET-CT: 양측 소뇌 반구의 대사 저하(좌측 31% 저하 보고 있음), 뇌간 및 소뇌의 용적 감소가 초기 MRI 정상인 경우에도 검출 가능합니다. ¹⁾

안과 검사와 레드 플래그 소견

MSA를 시사하는 안과적 ‘레드 플래그’ 기준으로는 과도한 SWJ, 중등도의 안구운동 저측정, VOR 장애, 안진이 포함됩니다. VNG(비디오 안진 검사)는 MSA의 조기 안구운동 이상 발견에 유용합니다. ¹⁾ MSA-P 환자에서 안구운동 이상이 MRI 소견보다 먼저 발견된 사례가 있습니다. ¹⁾

EOG를 이용한 안구 운동 정량 평가에서는 시각 유발 단속운동(잠복기, 진폭), 추적운동(이득), VOR(이득), 주시(안진 파형, SWJ 잠복기)를 기록합니다.

감별 진단

• 파킨슨병(PD): 안구 운동 장애는 대개 경미합니다. MSA에서는 SWJ 과다, 단속운동 저측정, VOR 장애, 안진이 레드 플래그입니다.
• 진행성 핵상 마비(PSP): 수직 주시 마비(특히 아래쪽 주시 장애로 시작하여 위쪽 및 수평 주시로 진행)가 있으면 PSP를 우선 고려합니다. VOR은 초기에 유지됩니다.
• 루이소체 치매: 치매가 전면에 나타나는 경우가 많습니다.

DBS 시행 전 주의사항

MSA와 PD의 감별이 충분하지 않은 상태에서 DBS가 시행된 사례가 보고되었다. 1,496명의 MSA 환자 중 12명에게 DBS가 시행되었으나, 9명은 수술 당시 PD 진단을 받았다. ⁴⁾ 수술 전 자율신경 부전, 조기 낙상, 소뇌 위축 등의 비정형 파킨슨증의 적신호가 모든 사례에서 관찰되었다. 수술 전 자율신경 기능 검사의 시행이 중요하다.

Q MSA와 파킨슨병의 안과적 소견에서 가장 큰 차이점은 무엇인가?

A

MSA에서는 과도한 SWJ, 중등도의 안구운동 저측정, VOR 장애, 안진이 감별의 적신호가 된다. 수직 주시 마비가 있으면 PSP를 우선 고려한다. PD에서는 안구운동 장애가 경미한 경우가 많다. VNG나 EOG를 이용한 정량적 평가가 감별에 도움이 된다.

5. 표준 치료법

MSA에 대한 확립된 근치 치료법은 없으며, 대증 요법이 주를 이룬다.

파킨슨 증상

• 레보도파 요법: 시도하지만 반응하는 경우는 약 1/3에 불과합니다.
  • MSA-P 증례: 레보도파/벤세라지드 100/25 mg TID에서 200/50 mg TID로 증량해도 일시적인 부분적 개선에 그칠 수 있습니다. ⁵⁾
  • MSA-P 증례: 레보도파/벤세라지드 200/50 mg을 1일 4회 투여하여 관리한 보고가 있습니다. ²⁾

자율신경 증상

• 기립성 저혈압: 플루드로코르티손, 피리도스티그민, 미도드린으로 관리합니다.

안구 증상

• 안구건조증 및 안검염: 국소 항염증 점안액, 인공눈물, 연고, 안검 위생(눈꺼풀 세척), 경구 독시사이클린.
• 안검경련: 보툴리눔 독소 주사.
• 진동시: 안위 의존성이 있는 경우 프리즘 안경이 유용할 수 있습니다.
• 수직 안진 및 SWJ 혼입: GABA_B 작용제가 현저한 효과를 보일 수 있습니다.

DBS에 관하여

DBS는 MSA 환자에게 권장되지 않습니다. 12명을 대상으로 한 후향적 연구에서 9명에서 일시적 개선이 있었으나 7명에서 전반적 악화가 발생했습니다. 인지 장애, 보행 곤란, 자율신경 기능 장애, 근긴장이상 등의 부작용이 발생하여 4명에서 DBS 중단이 필요했습니다. ⁴⁾

아만타딘 사용 시 주의사항

아만타딘(NMDA 수용체 길항제)은 MSA 환자에서 안진전(opsoclonus)을 유발할 수 있습니다. MSA-P 환자에서 아만타딘 추가(100 mg/일→200 mg/일) 후 3주째에 안진전이 나타났고, 중단 후 소실되었으며, 재투여(100 mg/일) 후 3일 만에 재발한 사례가 보고되었습니다(도전-재도전 양성, Naranjo 점수 7). ²⁾ MSA 환자에게 아만타딘 사용은 신중해야 합니다.

Q MSA의 안검경련에는 어떤 치료가 있나요?

A

보툴리눔 독소 주사가 효과적입니다. 안구건조증이 동반된 경우 인공눈물과 안검 위생을 병행합니다. 안검경련은 MSA 경과 중 발생할 수 있으며 일상생활에 미치는 영향이 크므로 조기에 안과 전문의 상담이 권장됩니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

α-시누클레인 축적과 GCI 형성

잘못 접힌 α-시누클레인이 희소돌기아교세포 내에 축적되어 GCI(아교세포 세포질 내 봉입체)를 형성하고, 아교세포 기능을 손상시켜 신경세포 사멸을 초래합니다. 신경세포 소실과 신경아교증의 주요 부위는 창백구 외측부, 미상핵, 조가비핵, 흑질, 하올리브핵, 교뇌핵, 소뇌 푸르키네 세포, 척수 중간외측핵(ICC)입니다.

안구운동장애의 기전

• 단속운동 이상: 종단뉴런(omnipause neuron; ON)의 손상 또는 대뇌피질에서 기저핵을 경유하는 억제 경로의 장애로 방출뉴런이 억제 해제됩니다. 소뇌가 뇌간 안구운동 기능을 효과적으로 억제하고 최적화하지 못하여 단속운동 진동이 발생합니다. ¹⁾
• 소뇌의 안구운동 조절: 전정소뇌(조가비, 부조가비, 충부)와 인접 영역(등쪽 충부, 천개핵)이 단속운동, 추적운동, 전정안반사의 매개변수를 최적화합니다. 이러한 경로의 손상이 MSA의 다양한 안구운동 이상을 유발합니다.
• 상방 및 하방 주시의 신경 회로: riMLF(내측세로다발의 꼬리쪽 사이질핵)가 수직 및 회전 단속운동을 생성하고, iC(Cajal 사이질핵)가 수직 주시 위치를 유지합니다.

안구진탕의 병태생리(3가지 가설)

안진간대발작의 발병 기전에 대해 다음과 같은 세 가지 가설이 제시되었습니다. ²⁾

가설	제안된 기전
교뇌 이론	교뇌 피개핵 봉선간질핵 내 ON 손상 → 버스트 세포 억제 해제
뇌간 이론	ON과 버스트 세포 간 시냅스 막 특성 변화 → 억제 후 반동 흥분 항진
소뇌 이론	푸르키네 세포 기능 장애 → 꼭지핵(FN) 억제 해제 → FN이 ON을 강력히 억제 → 버스트 세포 활동 항진

소뇌 이론은 현재 가장 지지되는 가설로, fMRI에서 FN 활성화 증가가 확인되었습니다. ²⁾

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

α-시누클레인 PET 이미징

Matsuoka 등(2022)은 18F-SPAL-T-06을 사용하여 MSA 환자의 α-시누클레인 병변을 생체 내에서 가시화한 세계 최초의 first-in-human PET 연구를 보고했습니다. ³⁾ MSA-P 2명, MSA-C 1명, 건강 대조군 1명(72세)에서 PET을 시행했습니다. MSA-P에서는 조가비핵에 SPAL-T-06 축적 증가가, MSA-C에서는 다리뇌, 소뇌 백질, 소뇌 다리에도 축적 증가가 관찰되었습니다. 건강 대조군에서는 해당 부위에 유의한 축적이 없었습니다. 프로브의 해리 상수 Kd = 2.49 nM(고친화도)이며, MAO-A/B 억제제에 의한 치환은 미미했습니다(오프타겟 영향 최소). GCI 분포 패턴과 일치하는 토폴로지가 확인되었습니다.

이 연구는 파킨슨병 및 루이소체 치매로의 적용도 염두에 둔 기초 연구입니다. 향후 진단 및 병인 규명에 기여할 것으로 기대됩니다.

약물 유발성 안진전의 체계적 분석

Cannilla 등(2024)은 30편의 논문 158례를 대상으로 한 약물 및 독소 유발성 안진전의 체계적 문헌고찰을 보고하고, MSA 환자에서 아만타딘 유발성 안진전의 첫 증례를 기술했습니다(Naranjo 점수 7). ²⁾

DBS 오시행의 과제

Badihian 등(2022)의 후향적 연구에 따르면, 1,496명의 MSA 환자 중 12명이 DBS를 시행받았으며, 9명은 수술 당시 PD로 진단되었습니다. ⁴⁾ 수술 전 모든 사례에서 비정형 파킨슨증의 레드 플래그가 관찰되어, 수술 전 자율신경 기능 검사의 중요성이 시사되었습니다. MSA가 PD로 오진되어 DBS를 시행받는 사례가 문제로 남아 있습니다.

Q α-시누클레인 PET 검사가 실용화되었습니까?

A

2022년에 첫 인체 연구가 보고되었지만, 아직 연구 단계에 있습니다. 향후 파킨슨병 및 루이소체 치매에 대한 적용도 검토되고 있습니다. 일반 진료에서는 사용할 수 없습니다.

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8. 참고문헌

1. Wei Y, Chen J, Lu C, et al. Multiple system atrophy with oculomotor abnormalities as a prominent manifestation: A case series. Medicine. 2023;102(25):e34008.

2. Cannilla H, Messe M, Girardin F, et al. Drug- and Toxin-Induced Opsoclonus – a Systematized Review, including a Case Report on Amantadine-Induced Opsoclonus in Multiple System Atrophy. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14(1):23, 1-18.

3. Matsuoka K, Ono M, Takado Y, et al. High-Contrast Imaging of α-Synuclein Pathologies in Living Patients with Multiple System Atrophy. Mov Disord. 2022;37(10):2159-2161.

4. Badihian N, Jackson LM, Klassen BT, et al. The Effects of Deep Brain Stimulation in Patients with Multiple System Atrophy. J Parkinsons Dis. 2022;12(8):2595-2600.

5. Wang M, Wang Y, Yang Y, et al. A case report and literature review of possible multiple system atrophy–parkinsonian type with cholinergic deficiency. CNS Neurosci Ther. 2023;29:2384-2387.