Die Multisystematrophie (MSA) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch Parkinsonismus, Ataxie und autonome Dysfunktion gekennzeichnet ist.
Früher wurde sie je nach vorherrschender Symptomatik in die olivopontozerebelläre Atrophie (mit Kleinhirnsymptomen), die striatonigrale Degeneration (mit Parkinsonismus) und das Shy-Drager-Syndrom (mit autonomen Symptomen) unterteilt. Heute werden diese Formen zusammengefasst und in zwei Typen eingeteilt: den zerebellären Typ (MSA-C) und den Parkinson-Typ (MSA-P).
Die Inzidenz in den USA wird mit 0,6 bis 3,0 pro 100.000 Personen angegeben. Das Geschlechterverhältnis ist nahezu ausgeglichen (es gibt auch Berichte von 1,3:1). Das Erkrankungsalter liegt meist in der ersten Hälfte der 50er Jahre, mit einem Höhepunkt zwischen 55 und 60 Jahren. Die mittlere Überlebenszeit nach der Diagnose beträgt 6 bis 10 Jahre.
Bei MSA treten ophthalmologische Zeichen sowohl im afferenten (Pupille) als auch im efferenten (Augenbewegung) System auf. Die Diagnose ist oft schwierig; eine retrospektive Studie ergab, dass es im Durchschnitt 9,08 Jahre vom Symptombeginn bis zur MSA-Diagnose und 2,89 Jahre nach tiefer Hirnstimulation (THS) bis zur MSA-Diagnose dauerte. 4)
Bei MSA-C stehen Nystagmus, Störungen des vestibulookulären Reflexes und Sakkadenanomalien aufgrund der Kleinhirndegeneration im Vordergrund. Bei MSA-P treten häufiger Lidkrämpfe und Pupillenanomalien parkinsonschen Ursprungs auf. Da sich die Befunde beider Subtypen überschneiden, kann der Subtyp allein nicht zur Beurteilung der Augensymptome herangezogen werden.
Die häufigsten Anzeichen von MSA sind Parkinsonismus (87%) und zerebelläre Ataxie (54%). Augenbewegungsstörungen wurden in einer Studie mit 30 Patienten mit folgenden Häufigkeiten berichtet.
MSA-C Hauptbefunde
Rechteckwellenartige Augenbewegungen (SWJ): Übermäßige SWJ wurden bei 21/30 Fällen (70%) festgestellt.
Blickrichtungsnystagmus: Bei 12/30 Fällen (40%) festgestellt.
Lageabhängiger Downbeat-Nystagmus: Bei 10/30 Fällen (33%) festgestellt.
Störung des vestibulookulären Reflexes (VOR): Aufgrund der Kleinhirndegeneration verschwindet die Blickänderung im Kopfimpulstest.
MSA-P Hauptbefunde
Hypometrische Sakkaden: Bei 22/30 (73%) der Patienten festgestellt.
Störung der glatten Verfolgung: Häufiger horizontal, vertikal selten.
Blepharospasmus: Tritt im Zusammenhang mit Parkinsonismus auf.
Pupillenanomalie: Bei etwa 1/4 der Patienten wird mit einem Infrarot-Pupillometer eine Anomalie festgestellt. Eines der frühesten Augensymptome. Meist beidseitig und symmetrisch.
Es wurden auch Fälle berichtet, bei denen im VNG (Videonystagmographie) sakkadische Intrusionen, intermittierende Makrosakkaden-Oszillationen und Opsoklonus nachgewiesen wurden. 1) Zur quantitativen Beurteilung der Augenbewegungen wird das EOG (Elektrookulogramm) verwendet, das Parameter wie visuell geführte Sakkaden (Latenz, Amplitude), Pursuit (Gain), VOR (Gain) und Fixation (Nystagmuswellenform, SWJ-Latenz) aufzeichnet. Letztendlich kommt es bei vielen Patienten zur Augenfixation.
Aufgrund der Kleinhirndegeneration ist der vestibulookuläre Reflex gestört, sodass die Augen bei Kopfbewegungen nicht richtig kompensieren und die Umgebung scheinbar wackelt. Unter den Augenbewegungsstörungen ist die Oszillopsie eine Beschwerde, die den Alltag der Patienten direkt beeinträchtigt.
Die direkte Ursache der MSA wird in einem neuronalen Zelltod gesehen, der durch die Ansammlung von fehlgefaltetem α-Synuclein in Oligodendrozyten verursacht wird.
Die Konsensdiagnosekriterien für MSA umfassen vier Symptombereiche: ① autonome Dysfunktion und Blasenfunktionsstörung, ② Parkinsonismus, ③ zerebelläre Ataxie, ④ Pyramidenbahnzeichen.
Je nach Sicherheitsgrad werden die folgenden drei Stufen unterschieden.
| Sicherheitsgrad | Kernpunkte der Kriterien |
|---|---|
| Verdacht (possible) | Mindestens 1 Zeichen autonomer Dysfunktion + 1 weiteres Kriterium |
| Wahrscheinlich (probable) | Autonome Dysfunktion + Parkinsonismus oder Kleinhirnataxie + schlechtes Ansprechen auf Levodopa |
| Definitiv (definite) | Postmortale pathologische Bestätigung erforderlich |
Definition der autonomen Dysfunktion bei wahrscheinlicher MSA: Harninkontinenz (bei Männern mit erektiler Dysfunktion) oder Blutdruckabfall innerhalb von 3 Minuten nach dem Aufstehen (systolisch ≥30 mmHg oder diastolisch ≥15 mmHg). Die MDS-Diagnosekriterien für MSA von 2022 (Wenning et al. 2022) führen das Konzept der „klinisch etablierten MSA“ ein. 2)
Zu den augenärztlichen „Red-Flag“-Kriterien, die auf MSA hinweisen, gehören: exzessive SWJ, mäßige sakkadische Hypometrie, VOR-Störung, Nystagmus. Die Videonystagmographie (VNG) ist nützlich zur Früherkennung von Augenbewegungsstörungen bei MSA. 1) Bei MSA-P-Patienten wurden Augenbewegungsstörungen vor den MRT-Befunden nachgewiesen. 1)
Bei der quantitativen Bewertung der Augenbewegungen mittels EOG werden visuell geführte Sakkaden (Latenz, Amplitude), Pursuit (Gain), VOR (Gain) und Fixation (Nystagmuswellenform, SWJ-Latenz) aufgezeichnet.
Bei MSA sind übermäßige SWJ, mäßige Sakkadenhypometrie, VOR-Störungen und Nystagmus rote Flaggen für die Differenzialdiagnose. Bei vertikaler Blickparese sollte vorrangig eine PSP in Betracht gezogen werden. Bei PD bleiben Augenbewegungsstörungen oft mild. Die quantitative Beurteilung mittels VNG oder EOG hilft bei der Differenzierung.
Für MSA gibt es keine etablierte kurative Therapie; die Behandlung ist überwiegend symptomatisch.
DBS wird bei MSA-Patienten nicht empfohlen. In einer retrospektiven Studie mit 12 Patienten zeigte sich bei 9 eine vorübergehende Besserung, aber bei 7 eine allgemeine Verschlechterung. Es traten unerwünschte Ereignisse wie kognitive Beeinträchtigung, Gehschwierigkeiten, autonome Dysfunktion und Dystonie auf, die bei 4 Patienten zum Abbruch der DBS führten. 4)
Botulinumtoxin-Injektionen sind wirksam. Bei begleitendem trockenem Auge werden auch künstliche Tränen und Lidhygiene eingesetzt. Blepharospasmus kann im Verlauf der MSA auftreten und die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen, daher ist eine frühzeitige Konsultation eines Augenarztes empfehlenswert.
Fehlgefaltetes α-Synuclein akkumuliert in Oligodendrozyten und bildet GCI (gliale zytoplasmatische Einschlusskörper), was die Gliazellfunktion beeinträchtigt und zum neuronalen Tod führt. Hauptorte für Neuronverlust und Gliose sind der äußere Globus pallidus, Nucleus caudatus, Putamen, Substantia nigra, Nucleus olivaris inferior, Nucleus pontis, Purkinje-Zellen des Kleinhirns und der Nucleus intermediolateralis des Rückenmarks (ICC).
Für den Pathomechanismus des Opsoklonus werden die folgenden drei Hypothesen vorgeschlagen. 2)
| Hypothese | Vorgeschlagener Mechanismus |
|---|---|
| Brückenhypothese | Schädigung der ON-Zellen im Nucleus raphe interpositus der Brücke → Enthemmung der Burst-Zellen |
| Hirnstammtheorie | Veränderung der synaptischen Membraneigenschaften zwischen ON- und Burst-Zellen → verstärkte postinhibitorische Rebound-Erregung |
| Kleinhirntheorie | Funktionsstörung der Purkinje-Zellen → Enthemmung des Nucleus fastigii (FN) → starke Hemmung der ON durch FN → erhöhte Aktivität der Burst-Zellen |
Die Kleinhirntheorie wird derzeit am meisten unterstützt, da fMRI eine erhöhte FN-Aktivität bestätigt hat. 2)
Matsuoka et al. (2022) berichteten über die weltweit erste First-in-Human-PET-Studie, die α-Synuclein-Läsionen bei MSA-Patienten in vivo mit 18F-SPAL-T-06 sichtbar machte. 3) Die PET wurde bei 2 MSA-P-, 1 MSA-C- und 1 gesunden Kontrollperson (72 Jahre) durchgeführt. Bei MSA-P zeigte sich eine erhöhte SPAL-T-06-Anreicherung im Putamen, bei MSA-C auch in der Brücke, der Kleinhirnweißsubstanz und den Kleinhirnstielen. Bei der gesunden Kontrolle fand sich keine signifikante Anreicherung in den entsprechenden Regionen. Die Dissoziationskonstante des Tracers betrug Kd = 2,49 nM (hohe Affinität), und die Verdrängung durch MAO-A/B-Inhibitoren war minimal (minimale Off-Target-Effekte). Es wurde eine Topologie bestätigt, die mit dem Verteilungsmuster von GCI übereinstimmt.
Diese Studie ist eine grundlegende Forschung, die auch auf eine Anwendung bei Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen abzielt. Es wird erwartet, dass sie zur zukünftigen Diagnose und zum Verständnis der Pathophysiologie beiträgt.
Cannilla et al. (2024) berichteten über eine systematische Übersicht zu medikamenten- und toxininduziertem Opsoklonus mit 30 Artikeln und 158 Fällen und beschrieben den ersten Fall von Amantadin-induziertem Opsoklonus bei einem MSA-Patienten (Naranjo-Score 7). 2)
In einer retrospektiven Studie von Badihian et al. (2022) erhielten 12 von 1.496 MSA-Patienten eine DBS, wobei 9 zum Zeitpunkt der Operation die Diagnose PD hatten. 4) Präoperativ wurden bei allen Patienten Red Flags für atypischen Parkinsonismus festgestellt, was die Bedeutung präoperativer autonomer Funktionstests unterstreicht. Die Tatsache, dass MSA fälschlicherweise als PD diagnostiziert und eine DBS durchgeführt wird, stellt eine Herausforderung dar.
Die First-in-Human-Studie wurde 2022 berichtet, und die Forschung befindet sich noch im experimentellen Stadium. Eine Anwendung bei Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen wird ebenfalls in Betracht gezogen. Eine Anwendung in der allgemeinen klinischen Praxis ist nicht möglich.
Wei Y, Chen J, Lu C, et al. Multiple system atrophy with oculomotor abnormalities as a prominent manifestation: A case series. Medicine. 2023;102(25):e34008.
Cannilla H, Messe M, Girardin F, et al. Drug- and Toxin-Induced Opsoclonus – a Systematized Review, including a Case Report on Amantadine-Induced Opsoclonus in Multiple System Atrophy. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14(1):23, 1-18.
Matsuoka K, Ono M, Takado Y, et al. High-Contrast Imaging of α-Synuclein Pathologies in Living Patients with Multiple System Atrophy. Mov Disord. 2022;37(10):2159-2161.
Badihian N, Jackson LM, Klassen BT, et al. The Effects of Deep Brain Stimulation in Patients with Multiple System Atrophy. J Parkinsons Dis. 2022;12(8):2595-2600.
Wang M, Wang Y, Yang Y, et al. A case report and literature review of possible multiple system atrophy–parkinsonian type with cholinergic deficiency. CNS Neurosci Ther. 2023;29:2384-2387.
