Die progressive supranukleäre Blickparese (PSP) ist eine Form der Tauopathie, die hauptsächlich den Hirnstamm und die Basalganglien betrifft. Sie wird durch die Aggregation und Akkumulation von 4-Repeat-Tau-Protein in Neuronen und Gliazellen verursacht. Sie wird auch als Steel-Richardson-Olszewski-Syndrom bezeichnet (ICD-10: G23.1).
Epidemiologisch liegt die jährliche Inzidenz bei 5,3 pro 100.000 Personen, die Prävalenz in den USA bei 1,39 pro 100.000 Personen. Neuere Berichte deuten darauf hin, dass die Prävalenz bis zu 7 pro 100.000 Personen erreichen könnte 1). Das Erkrankungsalter liegt über 40 Jahren, typischerweise Mitte 60, mit einer leichten Bevorzugung des männlichen Geschlechts. Aufgrund der Ähnlichkeit mit der Parkinson-Krankheit ist die Fehldiagnoserate hoch, und eine definitive Diagnose erfordert pathologische Befunde, was zu einer Unterdiagnose führen kann. Die mediane Überlebenszeit nach Beginn beträgt 5–8 Jahre 1).
QWie unterscheidet sich PSP von der Parkinson-Krankheit?
A
PSP ist gekennzeichnet durch axiale Rigidität, retrocollis und schlechtes Ansprechen auf Levodopa, während die Parkinson-Krankheit eine vorwiegende Rigidität der Extremitäten, eine vornübergebeugte Haltung und ein gutes Ansprechen auf Levodopa zeigt. Auch das Auftreten von Haltungsinstabilität tritt bei PSP früher auf. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Diagnose und Untersuchungsmethoden“.
Leseschwierigkeiten: Durch die Blickparese nach unten wird das Lesen eines Buches erschwert.
Herunterfallen von Essen: Während der Mahlzeiten kann das untere Gesichtsfeld nicht sichergestellt werden, sodass häufig Essen herunterfällt (positives Dirty-Tie-Zeichen)1).
Stürze: Stürze nach vorne oder hinten, wobei der Betroffene aus Sicht der Pflegeperson zu fallen scheint, ohne zu versuchen, sich abzustützen.
Sehprobleme: Häufig wird Photophobie (Lichtempfindlichkeit) beklagt, manche Patienten tragen auch drinnen eine Sonnenbrille.
Schwindel und Gleichgewichtsstörungen: Gleichgewichtsstörungen beim Gehen sind eine häufige Hauptbeschwerde.
Dysarthrie: Die Sprache wird „knurrend“ und kann im Verlauf schwer verständlich werden.
Kognitive Beeinträchtigung: Gedächtnisstörungen oder Leseschwierigkeiten können bemerkt werden1).
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)
Augenbewegungsstörungen sind der wichtigste Befund bei PSP und verändern sich im Verlauf der Erkrankung.
Vertikale Blickparese : Besonders die Blickstörung nach unten ist charakteristisch. Sie ist zu Beginn der Erkrankung oft nicht vorhanden und tritt im Verlauf auf. Die Reihenfolge des Fortschreitens ist: Blickstörung nach unten → Blickstörung nach oben → horizontale Blickstörung.
Verlangsamung der Sakkaden nach unten : verursacht durch eine Schädigung der Burst-Neuronen des rostralen interstitiellen Kerns des medialen Längsfaszikels (riMLF). Dieser Befund ist bereits im Frühstadium der Erkrankung vorhanden.
Erhaltung des vestibulookulären Reflexes (VOR) : Er ist im Frühstadium erhalten. Wenn sich die Augenbewegungen durch das Bell-Phänomen oder den VOR verbessern, deutet dies auf eine supranukleäre Läsion hin.
Square-Wave-Jerks : Wiederholte unwillkürliche Augenabweichungen in vertikaler Richtung.
Sakkadenstörung : Langsame Sakkaden in vertikaler Richtung. Nicht-zielgerichtete Sakkaden sind früher beeinträchtigt als zielgerichtete Sakkaden.
Konvergenzstörung : häufige Komplikation. Schließlich sind beide Augen fast in Mittelstellung oder Abduktion fixiert.
Lidbefunde : Lidretraktion (überraschter Gesichtsausdruck), Apraxie des Lidöffnens/-schließens, Blepharospasmus, Lidverzögerung.
Apathie: Eine Kombination aus hohem Apathie-Score und niedrigen Erregungs-/Angst-Scores im NPI-Test deutet auf PSP hin.
Applauszeichen (signe d’applause): Bei der Aufforderung, dreimal zu klatschen, wird über drei Mal hinaus geklatscht. Hinweis auf motorische Enthemmung.
Subkortikale Demenz: Verlangsamte Verarbeitungsgeschwindigkeit und Planungsstörungen treten spät auf.
QWie schreiten die Augensymptome der progressiven supranukleären Blickparese voran?
A
Sie beginnt mit einer Blickparese nach unten, gefolgt von einer Blickparese nach oben und schließlich einer horizontalen Blickparese. Anfangs kompensiert der vestibulookuläre Reflex die Augenbewegungen, aber schließlich fixieren sich beide Augen nahe der Mittellinie, was das Lesen und Essen beeinträchtigt.
Die meisten Fälle der progressiven supranukleären Blickparese sind sporadisch, und die genaue Ursache ist unbekannt.
Tauopathie: Das vom MAPT-Gen auf Chromosom 17q21 kodierte 4-Repeat-Tau-Protein aggregiert im Hirnstamm und in den Basalganglien. Während das normale Verhältnis von 3-Repeat zu 4-Repeat 1:1 beträgt, überwiegen bei PSP die 4-Repeat (1:3).
Genetische Faktoren: Eine Assoziation mit dem H1-Haplotyp des MAPT-Gens ist bekannt (leichte Prädisposition). Es wurden 10 Mutationen im MAPT-Gen berichtet, einschließlich der R5L-Mutation in Exon 1. Familiäre Häufungen sind selten, aber berichtet.
Arzneimittel-/Toxin-induzierte Hypothese : In bestimmten Regionen wie Guam (Neurotoxin der Sagopalme), Guadeloupe (traditionelle Medikamente mit Annonacin) und Nordfrankreich (Arsen aus Chemiefabriken) wurde eine hohe Inzidenz berichtet.
Risikofaktoren : Alter (über 40 Jahre), männliches Geschlecht, Familienanamnese.
Für die klinische Diagnose der PSP werden die folgenden Kriterien verwendet.
NINDS-SPSP-Kriterien: Kriterien des US-amerikanischen National Institute of Neurological Disorders and Stroke und der Progressive Supranuclear Palsy Association. Sie setzen einen fortschreitenden Verlauf voraus, und die endgültige Diagnose basiert auf pathologischen Befunden.
MDS-Kriterien (2017): Überarbeitete Diagnosekriterien der Movement Disorder Society (MDS), einschließlich einer Subtyp-Klassifikation.
Die MRT ist die wichtigste bildgebende Untersuchung und dient auch zum Ausschluss von zerebrovaskulären Erkrankungen, Hydrozephalus und Tumoren.
Kolibri-Zeichen (hummingbird sign): In der sagittalen T1-Aufnahme zeigt sich eine deutliche Atrophie des Mittelhirns bei relativ erhaltener Brücke. Eine morphologische Veränderung, die dem Profil eines Kolibris ähnelt1).
Morning-Glory-Zeichen / Mickey-Maus-Zeichen: In der axialen T2-Aufnahme zeigt sich eine Verkürzung des anteroposterioren Durchmessers des Mittelhirns und eine Ausdünnung der Hirnschenkel1).
Mittelhirn-/Brücken-Verhältnis: Ein Wert unter 0,52 deutet auf PSP hin, in einem Fallbericht wurde 0,44 angegeben1).
Volumetrische MRT: nützlich zur Erkennung einer Atrophie des oberen Kleinhirnstiels. Mit einer Sensitivität von 74 % und einer Spezifität von 94 % soll sie PSP von MSA und PD unterscheiden können.
MRPI (Magnetresonanz-Parkinsonismus-Index) : Index berechnet aus (Mittelhirn/Brücken-Verhältnis) × (MCP/SCP-Verhältnis).
Dichte neurofibrilläre Tangles und Neuropilfäden in mindestens drei der folgenden Bereiche: Globus pallidus, Substantia nigra, Pons und Nucleus subthalamicus.
Niedrig- bis hochdichte Läsionen in mindestens drei der folgenden Bereiche: okulomotorischer Komplex, Nucleus dentatus, Striatum und Medulla oblongata.
Morbus Parkinson (PD) : PSP zeigt stärkere Haltungsinstabilität, axiale Rigidität (PD betont an den Extremitäten), retrokollis (PD antekollis) und schlechtes Ansprechen auf Levodopa. Frühe Stürze deuten stark auf PSP hin.
Multisystematrophie (MSA) : MSA kann PSP imitieren. Wenn schwere autonome Störungen (orthostatische Hypotonie, Harninkontinenz) innerhalb von 3 Jahren nach Beginn auftreten, ist MSA wahrscheinlicher (OR: 2,7)2).
Kortikobasale Degeneration (CBD) : Bei Vorliegen einer Gliedmaßen-Ataxie und eines Fremdhand-Zeichens ist eine Differenzialdiagnose erforderlich.
SCA8 (spinozerebelläre Ataxie Typ 8) : Die CTA/CTG-Repeat-Expansion im ATXN8OS-Gen kann einen PSP-ähnlichen Phänotyp aufweisen4).
QWie sieht PSP im MRT aus?
A
In der sagittalen T1-Aufnahme zeigt sich eine deutliche Atrophie des Mittelhirns bei relativ erhaltener Brücke, das sogenannte „Kolibri-Zeichen“, das charakteristisch ist 1). In der axialen T2-Aufnahme sind eine Verkürzung des anteroposterioren Durchmessers des Mittelhirns und eine Ausdünnung der Hirnstiele (Morning-Glory-Zeichen) zu erkennen. Ein Mittelhirn-Brücken-Verhältnis unter 0,52 spricht für eine PSP.
Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für PSP, und kein Medikament kann das Fortschreiten der Krankheit umkehren. Die Behandlung konzentriert sich auf symptomatische Therapie und einen multidisziplinären Ansatz mit einem Team verschiedener Fachrichtungen 1).
Levodopa: Beim PSP-P-Typ kann es anfangs zu einer mäßigen Reaktion kommen. Beim Richardson-Syndrom (RS-Typ) ist es in der Regel unwirksam. In einem Fallbericht zeigte sich auch nach Gabe von Levodopa/Carbidopa keine Besserung, und die Behandlung wurde abgebrochen 1). In einem anderen Fall wurde Levodopa 100 mg dreimal täglich verordnet, aber die Verbesserung des MDS-UPDRS Teil III betrug nur 15,8 %, und die Behandlung wurde abgebrochen 4).
Behandlung von Depressionen: Bupropion kann eingesetzt werden 5).
Nichtmedikamentöse Therapie und symptomatische Behandlung
Sturzprävention : Physiotherapie, Gehhilfen, Anpassung der Wohnumgebung haben höchste Priorität.
Behandlung von Schluckstörungen : Logopädie, Anpassung der Nahrungskonsistenz (Vorbeugung von Aspirationspneumonie).
Behandlung von Artikulationsstörungen : Logopädie, Einführung von Kommunikationshilfen.
QGibt es Medikamente, die gegen die progressive supranukleäre Blickparese wirken?
A
Es gibt kein Heilmittel. Levodopa kann bei einigen Subtypen (PSP-P) teilweise wirksam sein, ist aber bei der typischen Form (Richardson-Syndrom) in der Regel unwirksam. Die derzeitige Behandlung konzentriert sich auf Sturzprävention, Schluckmanagement und multidisziplinäre symptomatische Therapie.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Das Tau-Protein wird durch das MAPT-Gen auf Chromosom 17q21 kodiert und besteht aus 16 Exons. Alternatives Spleißen erzeugt sechs Isoformen. Bei der progressiven supranukleären Parese überwiegt 4-Repeat-Tau (3-Repeat:4-Repeat = 1:3) und aggregiert in Neuronen und Gliazellen des Hirnstamms und der Basalganglien.
Neurokreislaufmechanismen der Augenbewegungsstörungen
Die Augenbewegungsstörungen bei PSP werden durch Läsionen der folgenden Bahnen erklärt:
Verlangsamung der Abwärtssakkaden: Die Burst-Neuronen des riMLF (rostraler interstitieller Kern des medialen Längsfaszikels) sind geschädigt. Das Abwärtssignal wird vom riMLF zu den ipsilateralen Nuklei des N. oculomotorius und N. trochlearis übertragen, daher führt eine bilaterale riMLF-Läsion zu einer Abwärtsblickstörung.
Aufwärtsblickstörung: Das Aufwärtssignal wird vom riMLF über die Commissura posterior (PC) zu beiden Nuklei des N. oculomotorius übertragen. Eine Läsion der Commissura posterior führt zu einer Aufwärtsblickstörung.
Rechteckwellenartige Augenbewegungen: Stehen im Zusammenhang mit einer Funktionsstörung des Colliculus superior, der Omnipause-Neuronen des Hirnstamms und des Nucleus fastigii des Kleinhirns.
Dopaminerger nigrostriataler Pfad : Sein Defizit ist mit der Parkinson-Krankheit gemeinsam.
GABAerge und cholinerge Bahnen : Die Aktivität der Cholinacetyltransferase in Striatum, Substantia innominata und Großhirnrinde ist vermindert, was zu Sehstörungen beiträgt.
Pathologisch zeigen sich makroskopisch eine Atrophie der hinteren Schädelgrubenstrukturen einschließlich des Globus pallidus und eine Depigmentierung der Substantia nigra. Lichtmikroskopisch finden sich dichte neurofibrilläre Tangles und Neuropilfäden aus geraden Filamenten (mittlerer Durchmesser 12–15 nm), die sich von den paarigen helikalen Filamenten der Alzheimer-Krankheit unterscheiden. Es gibt keine Amyloidablagerungen oder Plaques, was diese Erkrankung von der Alzheimer-Krankheit unterscheidet.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Katzdobler et al. (2023) führten eine multizentrische Studie mit [18F]PI-2620 Tau-PET durch und verglichen 78 Patienten mit 4-Repeat-Tauopathie (PSP und kortikobasales Syndrom) mit 79 Patienten mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen und 12 gesunden Kontrollen 3). Bei Patienten mit progressiver supranukleärer Blickparese wurde eine signifikante Minderdurchblutung im Thalamus, Nucleus caudatus und anterioren cingulären Kortex festgestellt. Der AUC des alleinigen Perfusionsmusters betrug 0,850, der des kombinierten Perfusions- und Tau-Musters erreichte 0,903 (über dem Tau-Muster allein mit 0,864) und bei der Reproduktion in einem externen Datensatz wurde eine AUC von 0,917 erzielt. Das Perfusionsmuster korrelierte mit der Bewertungsskala für progressive supranukleäre Blickparese (R=0,402, p=0,0012) und den Aktivitäten des täglichen Lebens (R=−0,431, p=0,0005) und zeigte eine stärkere Korrelation mit dem klinischen Schweregrad als das Tau-Muster.
Entscheidungsbaum-Algorithmus zur Identifizierung von Nachahmungen der progressiven supranukleären Blickparese bei MSA
Miki et al. (2021) berichteten in einer retrospektiven Studie von 218 autoptisch bestätigten MSA-Fällen, dass 17 Fälle (7,8 %) klinisch als progressive supranukleäre Blickparese-Mimics diagnostiziert worden waren2). Die Wahrscheinlichkeit einer MSA stieg um etwa das 2,3-fache (OR: 2,3), wenn eines von 7 Red-Flag-Merkmalen innerhalb von 10 Jahren nach Beginn auftrat. Insbesondere wenn schwere autonome Störungen (orthostatische Hypotonie, Harninkontinenz) innerhalb von 3 Jahren nach Beginn auftraten, betrug die Odds Ratio für MSA gegenüber progressiver supranukleärer Blickparese 2,7. Aus dieser Studie wurde auch versucht, einen Entscheidungsbaum-Algorithmus zur Differenzierung zu entwickeln.
Assoziation von SCA8 mit dem Phänotyp der progressiven supranukleären Blickparese
Jiang et al. (2023) berichteten aus China über einen Fall von SCA8 mit 131 oder mehr CTA/CTG-Wiederholungen im ATXN8OS-Gen (vollständig penetrante Mutation), der einen progressiven supranukleären Blickparese-ähnlichen Phänotyp aufwies (der dritte Fall nach zwei Berichten aus Japan)4). Autopsien von SCA8 bestätigten eine 4-Repeat-Tauopathie, was auf einen Zusammenhang auf genetischer und pathologischer Ebene hindeutet. Derzeit wird ein breites Screening des ATXN8OS-Gens bei Patienten mit progressiver supranukleärer Blickparese nicht unterstützt.
Diogo C, Fernandes C, Luz L, et al. Frequent and Unexplained Falls: A Case of Progressive Supranuclear Palsy. Cureus. 2024;16(10):e72503.
Miki Y, Tsushima E, Foti SC, et al. Identification of multiple system atrophy mimicking Parkinson’s disease or progressive supranuclear palsy. Brain. 2021;144(4):1138-1151.
Katzdobler S, Nitschmann A, Barthel H, et al. Additive value of [18F]PI-2620 perfusion imaging in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(2):423-434.
Jiang L, Zhu W, Zhao G, Cao L. Spinocerebellar ataxia type 8 presents as progressive supranuclear palsy. Neurosciences (Riyadh). 2023;28(3):199-203.
Braun AA, Jung HH. Systematic review of phenotypes in McLeod syndrome and case report of a progressive supranuclear palsy in a female carrier. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):312.
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