La parálisis supranuclear progresiva (PSP) es un tipo de taupatía que afecta principalmente al tronco encefálico y los ganglios basales. Es causada por la agregación y acumulación de la proteína tau de 4 repeticiones en neuronas y células gliales. También se conoce como síndrome de Steel-Richardson-Olszewski (CIE-10: G23.1).
Epidemiológicamente, la incidencia anual es de 5.3 por 100,000 personas, y la prevalencia en Estados Unidos es de 1.39 por 100,000, con informes recientes que sugieren una prevalencia de hasta 7 por 100,0001). La edad de inicio es de 40 años o más, generalmente a mediados de los 60 años, con un ligero predominio masculino. Debido a la similitud con la enfermedad de Parkinson, la tasa de diagnóstico erróneo es alta, y se requieren hallazgos patológicos para el diagnóstico definitivo, lo que puede llevar a un infradiagnóstico. La supervivencia media desde el inicio es de 5 a 8 años1).
Q¿En qué se diferencia la PSP de la enfermedad de Parkinson?
A
La PSP se caracteriza por rigidez axial, retrocollis y mala respuesta a la levodopa, mientras que la enfermedad de Parkinson muestra rigidez predominante en las extremidades, postura encorvada y buena respuesta a la levodopa. La inestabilidad postural también aparece más temprano en la PSP. Para más detalles, consulte la sección “Diagnóstico y métodos de examen”.
Dificultad para leer: Dificultad para leer libros debido a la parálisis de la mirada hacia abajo.
Derramar comida: Incapacidad para asegurar el campo visual inferior durante las comidas, lo que provoca que se derrame comida con frecuencia (signo de la corbata sucia positivo)1).
Caídas: Caídas hacia adelante o hacia atrás, que a los cuidadores les parecen como si la persona cayera sin intentar sostenerse.
Problemas visuales: Muchos pacientes se quejan de fotofobia (sensibilidad a la luz), y algunos usan gafas de sol incluso en interiores.
Mareos y mal equilibrio: Los problemas de equilibrio al caminar son una queja principal común.
Disartria: El habla se vuelve “gruñona” y puede volverse difícil de entender a medida que progresa.
Deterioro cognitivo: Los pacientes pueden notar problemas de memoria o dificultad para leer1).
Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en el examen)
La alteración oculomotora es el hallazgo más importante en la PSP y cambia a lo largo del curso de la enfermedad.
Parálisis de la mirada vertical: La alteración de la mirada hacia abajo es particularmente característica. A menudo está ausente en las etapas tempranas y aparece con el tiempo. El orden de progresión es: alteración de la mirada hacia abajo → alteración de la mirada hacia arriba → alteración de la mirada horizontal.
Enlentecimiento de las sacadas hacia abajo: Causado por daño a las neuronas de ráfaga en el núcleo intersticial rostral del fascículo longitudinal medial (riMLF). Este hallazgo está presente desde la etapa temprana de la enfermedad.
Preservación del reflejo vestíbulo-ocular (RVO): Se preserva en las etapas tempranas. Si los movimientos oculares mejoran con el fenómeno de Bell o el RVO, sugiere una lesión supranuclear.
Sacudidas en onda cuadrada (square wave jerks): Desviaciones oculares involuntarias verticales repetidas.
Alteración de las sacadas: Sacadas verticales lentas. Las sacadas no dirigidas se alteran antes que las dirigidas.
Insuficiencia de convergencia: Frecuentemente coexiste. Finalmente, ambos ojos se fijan en una posición casi media o en abducción.
Hallazgos palpebrales: Retracción palpebral (expresión de sorpresa), apraxia de apertura/cierre palpebral, blefaroespasmo, retraso palpebral.
Apatía: La combinación de una puntuación alta de apatía y baja de agitación/ansiedad en la prueba NPI sugiere PSP.
Signo del aplauso: Al indicar que aplauda tres veces, continúa más allá de tres. Indicador de desinhibición motora.
Demencia subcortical: Disminución de la velocidad de procesamiento y deterioro de la capacidad de planificación que aparecen en etapas tardías.
Q¿Cómo progresan los síntomas oculares de la parálisis supranuclear progresiva?
A
Comienza con parálisis de la mirada hacia abajo, progresa a parálisis de la mirada hacia arriba y finalmente a parálisis de la mirada horizontal. Inicialmente, el reflejo vestíbulo-ocular compensa los movimientos oculares, pero finalmente ambos ojos se fijan cerca de la línea media, interfiriendo con la lectura y la alimentación.
La mayoría de los casos de parálisis supranuclear progresiva son esporádicos y se desconoce la causa exacta.
Tauopatía: La proteína tau de 4 repeticiones codificada por el gen MAPT en el cromosoma 17q21 se agrega en el tronco encefálico y los ganglios basales. Mientras que la proporción normal de tau de 3 repeticiones a 4 repeticiones es 1:1, en la parálisis supranuclear progresiva predomina la forma de 4 repeticiones (1:3).
Factores genéticos: Se conoce una asociación con el haplotipo H1 del gen MAPT (predisposición leve). Se han reportado 10 mutaciones en el gen MAPT, incluida la mutación R5L en el exón 1. La agregación familiar es rara pero se ha reportado.
Hipótesis inducida por fármacos/toxinas: Se ha reportado una alta incidencia en regiones específicas como Guam (neurotoxina de las cícadas), Guadalupe (medicina tradicional que contiene annonacina) y el norte de Francia (arsénico de plantas químicas).
Factores de riesgo: Edad (mayor de 40 años), sexo masculino, antecedentes familiares.
Para el diagnóstico clínico de la PSP se utilizan los siguientes criterios.
Criterios NINDS-SPSP: Criterios establecidos por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de EE. UU. y la Sociedad de Parálisis Supranuclear Progresiva. La progresión es un requisito previo y el diagnóstico definitivo se basa en hallazgos patológicos.
Criterios MDS (2017): Criterios diagnósticos revisados por la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS). Incluye clasificación de subtipos.
La PSP se clasifica en varios subtipos según el fenotipo clínico.
Síndrome de Richardson
Frecuencia: Tipo clásico, que representa el 54% de todos los casos de PSP.
Características: Caídas tempranas e inestabilidad postural son los síntomas principales. En etapas tardías aparecen parálisis de la mirada supranuclear y deterioro cognitivo.
Respuesta a levodopa: Mala.
Tipo PSP-parkinsonismo
Frecuencia: El subtipo que más se confunde con la EP.
Características: Presenta temblor y asimetría, con una respuesta inicial moderada a la levodopa.
Evolución: Las características del tipo RS suelen hacerse evidentes después de varios años.
Otros subtipos
PSP-PAGF: Forma de acinesia pura con congelación de la marcha. El trastorno de la marcha es predominante desde el inicio. Sin respuesta a la levodopa.
PSP-PNFA/AOS: Tipo de afasia progresiva no fluente/apraxia del habla.
La RM es la prueba de imagen más importante y también se utiliza para descartar enfermedades cerebrovasculares, hidrocefalia y tumores.
Signo del colibrí (hummingbird sign): En T1 sagital se observa atrofia marcada del mesencéfalo con preservación relativa de la protuberancia. Cambio morfológico que se asemeja al perfil de un colibrí1).
Signo de la campanilla matutina / signo de Mickey Mouse: En T2 axial se observa acortamiento del diámetro anteroposterior del mesencéfalo y adelgazamiento de los pedúnculos cerebrales1).
Relación mesencéfalo/protuberancia: Un valor inferior a 0.52 sugiere PSP, y en informes de casos se ha reportado un valor de 0.441).
RM volumétrica: Útil para detectar atrofia del pedúnculo cerebeloso superior. Se reporta que distingue PSP de MSA y PD con una sensibilidad del 74% y una especificidad del 94%.
MRPI (Índice de Parkinsonismo por Resonancia Magnética): Un índice calculado como (relación mesencéfalo/protuberancia) × (relación MCP/SCP).
Alta densidad de ovillos neurofibrilares y hebras neuropilosas en al menos 3 de las siguientes: globo pálido, sustancia negra, protuberancia y núcleo subtalámico.
Lesiones de baja a alta densidad en al menos 3 de las siguientes: complejo oculomotor, núcleo dentado, cuerpo estriado y médula oblonga.
Enfermedad de Parkinson (EP): La PSP muestra mayor inestabilidad postural, rigidez axial (la EP es de predominio en extremidades) y retrocollis (la EP es antecollis), con mala respuesta a la levodopa. Las caídas tempranas sugieren fuertemente PSP.
Atrofia multisistémica (AMS): La AMS puede imitar a la PSP. La disfunción autonómica grave (hipotensión ortostática, incontinencia urinaria) que aparece dentro de los 3 años del inicio sugiere AMS (OR: 2.7)2).
Degeneración corticobasal (DCB): Se necesita diferenciación cuando se acompaña de apraxia de extremidades o signo de la mano ajena.
SCA8 (ataxia espinocerebelosa tipo 8): La expansión de repeticiones CTA/CTG en el gen ATXN8OS puede presentar un fenotipo similar a la PSP4).
Q¿Cómo se ve la PSP en la resonancia magnética?
A
En la T1 sagital, la atrofia marcada del mesencéfalo con preservación relativa de la protuberancia produce el característico “signo del colibrí” 1). En la T2 axial se observa acortamiento del diámetro anteroposterior del mesencéfalo y adelgazamiento de los pedúnculos cerebrales (signo de la gloria de la mañana). Una relación mesencéfalo/protuberancia inferior a 0,52 sugiere PSP.
Actualmente no existe un tratamiento curativo para la PSP y ningún medicamento puede revertir la progresión de la enfermedad. El tratamiento sintomático y un enfoque multidisciplinario son los pilares de la terapia 1).
Levodopa: En el subtipo PSP-P, puede haber una respuesta inicial moderada. En el síndrome de Richardson (tipo RS), generalmente es ineficaz. En un informe de caso, no se observó mejoría después de la administración de levodopa/carbidopa y se suspendió el tratamiento 1). En otro caso, levodopa 100 mg tres veces al día resultó en solo una mejoría del 15,8% en la parte III de la MDS-UPDRS y se suspendió 4).
Manejo de la depresión: Se pueden usar bupropión y otros agentes 5).
Prevención de caídas: La fisioterapia, los dispositivos de ayuda para la marcha y la adaptación del entorno doméstico son la máxima prioridad.
Manejo de la disfagia: Terapia del habla y lenguaje y modificación de la textura de los alimentos (para prevenir la neumonía por aspiración).
Manejo de la disartria: Terapia del habla y lenguaje e introducción de dispositivos de comunicación aumentativa.
Q¿Existe algún medicamento eficaz para la parálisis supranuclear progresiva?
A
No existe un fármaco curativo. En algunos subtipos (PSP-P), la levodopa puede ser parcialmente efectiva, pero en el tipo clásico (síndrome de Richardson) suele ser ineficaz. El tratamiento actual se centra en la prevención de caídas, el manejo de la deglución y la terapia sintomática multidisciplinaria.
La proteína tau está codificada por el gen MAPT en el cromosoma 17q21 y consta de 16 exones. El empalme alternativo genera seis isoformas. En la parálisis supranuclear progresiva, predomina la tau de 4 repeticiones (3 repeticiones:4 repeticiones = 1:3), agregándose en neuronas y células gliales del tronco encefálico y los ganglios basales.
Mecanismos neurocircuitales de la disfunción oculomotora
La disfunción oculomotora en la PSP se explica por las siguientes alteraciones de las vías.
Enlentecimiento de las sacadas descendentes: Las neuronas de ráfaga del riMLF (núcleo intersticial rostral del fascículo longitudinal medial) están dañadas. Las señales de mirada hacia abajo se transmiten desde el riMLF a los núcleos oculomotor y troclear ipsilaterales, por lo que las lesiones bilaterales del riMLF causan parálisis de la mirada hacia abajo.
Parálisis de la mirada hacia arriba: Las señales de mirada hacia arriba se transmiten desde el riMLF a través de la comisura posterior (PC) a ambos núcleos oculomotores. Las lesiones de la comisura posterior causan parálisis de la mirada hacia arriba.
Movimientos oculares en onda cuadrada: Asociados con disfunción del colículo superior, las neuronas omnipausa del tronco encefálico y el núcleo fastigial del cerebelo.
Las principales vías neuronales afectadas son las siguientes:
Vía dopaminérgica nigroestriatal: los déficits son comunes con la enfermedad de Parkinson.
Vías GABAérgicas y colinérgicas: la actividad de la colina acetiltransferasa en el estriado, la sustancia innominada y la corteza cerebral está reducida, contribuyendo a algunos trastornos visuales.
Patológicamente, se observan macroscópicamente atrofia de las estructuras de la fosa posterior, incluido el globo pálido, y despigmentación de la sustancia negra. Con microscopía óptica, se observan densamente ovillos neurofibrilares y hebras neuropílicas compuestos de filamentos rectos (diámetro promedio de 12–15 nm) (diferentes de los filamentos helicoidales pareados de la enfermedad de Alzheimer). No hay depósitos de amiloide ni placas, lo que lo distingue de la enfermedad de Alzheimer.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Katzdobler et al. (2023) realizaron un estudio multicéntrico utilizando [18F]PI-2620 tau-PET, comparando 78 pacientes con tauopatías de 4 repeticiones (PSP, síndrome corticobasal), 79 pacientes con otras enfermedades neurodegenerativas y 12 controles sanos 3). Se observó hipoperfusión significativa en el tálamo, núcleo caudado y corteza cingulada anterior en pacientes con parálisis supranuclear progresiva. El AUC para el patrón de perfusión solo fue de 0.850, y para el patrón combinado de perfusión y tau alcanzó 0.903 (superando el tau solo con 0.864), con un AUC de 0.917 en un conjunto de datos de validación externa. Los patrones de perfusión se correlacionaron con la Escala de Evaluación de la Parálisis Supranuclear Progresiva (R=0.402, p=0.0012) y las actividades de la vida diaria (R=−0.431, p=0.0005), mostrando una correlación más fuerte con la gravedad clínica que los patrones de tau.
Algoritmo de árbol de decisión para identificar imitadores de parálisis supranuclear progresiva en MSA
Miki et al. (2021) informaron en un estudio retrospectivo de 218 casos de MSA confirmados por autopsia que 17 casos (7.8%) fueron diagnosticados clínicamente como imitadores de parálisis supranuclear progresiva 2). La probabilidad de MSA aumentó aproximadamente 2.3 veces (OR: 2.3) cuando apareció cualquiera de las siete características de bandera roja dentro de los 10 años del inicio. En particular, cuando la disfunción autonómica grave (hipotensión ortostática, incontinencia urinaria) apareció dentro de los 3 años del inicio, la razón de probabilidades de MSA frente a parálisis supranuclear progresiva fue de 2.7. A partir de este estudio, también se está intentando desarrollar un algoritmo de árbol de decisión para la diferenciación.
Asociación entre SCA8 y el fenotipo de parálisis supranuclear progresiva
Jiang et al. (2023) reportaron desde China un caso de SCA8 con repeticiones CTA/CTG de 131 o más (mutación de penetrancia completa) en el gen ATXN8OS que presentaba un fenotipo similar a la parálisis supranuclear progresiva (el tercer caso después de dos informes similares de Japón) 4). Los casos de autopsia de SCA8 han confirmado taupatía de 4 repeticiones, lo que sugiere un vínculo genético y patológico. Actualmente, no se respalda la realización de pruebas genéticas extensas de ATXN8OS en pacientes con parálisis supranuclear progresiva.
Diogo C, Fernandes C, Luz L, et al. Frequent and Unexplained Falls: A Case of Progressive Supranuclear Palsy. Cureus. 2024;16(10):e72503.
Miki Y, Tsushima E, Foti SC, et al. Identification of multiple system atrophy mimicking Parkinson’s disease or progressive supranuclear palsy. Brain. 2021;144(4):1138-1151.
Katzdobler S, Nitschmann A, Barthel H, et al. Additive value of [18F]PI-2620 perfusion imaging in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(2):423-434.
Jiang L, Zhu W, Zhao G, Cao L. Spinocerebellar ataxia type 8 presents as progressive supranuclear palsy. Neurosciences (Riyadh). 2023;28(3):199-203.
Braun AA, Jung HH. Systematic review of phenotypes in McLeod syndrome and case report of a progressive supranuclear palsy in a female carrier. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):312.
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