La degeneración corticobasal (DCB) es un tipo de taupatía (término general para enfermedades neurodegenerativas causadas principalmente por la acumulación de proteína tau) caracterizada por el depósito anormal de proteína tau de 4 repeticiones (4R) en diferentes tipos celulares y regiones del cerebro. Es una enfermedad rara en la que se produce pérdida neuronal y atrofia en múltiples áreas del cerebro, presentando una variedad de manifestaciones clínicas como síntomas motores, disfunción cortical y anomalías en los movimientos oculares.
La DCB fue reportada por primera vez por Rebeiz et al. en 1968. Describieron a tres pacientes con una enfermedad neurológica progresiva caracterizada por alteración del control motor y posturas anormales, denominándola “degeneración corticodentatonigral con acromasia neuronal”. Patológicamente, se caracterizaba por pérdida neuronal asimétrica en los lóbulos frontoparietales y la sustancia negra. Durante unos 20 años después, la enfermedad rara vez se reportó. En 1985 se reportaron seis casos similares, y en 1989 Gibb et al. propusieron el nombre de “degeneración corticobasal (DCB)”.
La edad típica de inicio de la DCB es entre los 50 y 70 años. El caso más joven confirmado patológicamente fue de 45 años. Algunos informes sugieren una mayor frecuencia en mujeres, mientras que otros no encuentran diferencias de sexo, por lo que no hay consenso. La mayoría de los casos son esporádicos, aunque se han reportado raros casos familiares. Debido a la superposición fenotípica con otras enfermedades neurológicas, se desconoce la verdadera incidencia y prevalencia.
En una serie de 21 autopsias de CBD, los fenotipos clínicos incluyeron el síndrome de parálisis supranuclear progresiva (PSPS) como el más frecuente (10 casos), seguido del síndrome corticobasal (CBS) en 4 casos, el síndrome fronto-comportamental-espacial (FBS) en 2 casos, la afasia progresiva no fluente (naPPA) en 1 caso y otros tipos en 4 casos, mostrando una variedad de presentaciones clínicas1).
La edad típica de inicio es entre los 50 y 70 años. El caso más joven confirmado patológicamente fue de 45 años. Debido a la superposición clínica significativa con otras enfermedades neurológicas, se desconoce la incidencia exacta.
En las etapas tempranas de la CBD, los pacientes a menudo notan dificultad para usar una mano o pierna y lentitud de movimientos. También aparecen inestabilidad de la marcha y tendencia a caerse. El deterioro cognitivo o los cambios de comportamiento pueden preceder a los síntomas motores. El deterioro visoespacial (dificultad para juzgar la posición de los objetos) puede ser un síntoma inicial.
La CBD se presenta con diversas combinaciones de síntomas motores y corticales.
Características principales
Rigidez de extremidades: Hipertonía predominante unilateral. Poco sensible a la levodopa.
Bradicinesia: Lentitud de movimientos y deterioro de la motricidad fina. Característicamente asimétrica.
Inestabilidad postural: Mayor riesgo de caídas.
Apraxia de miembros: Incapacidad para realizar movimientos intencionados correctamente.
Afasia: Disminución de la fluidez del habla y alteración gramatical.
Características relativamente raras
Mioclonías: Contracciones musculares repentinas.
Distonía de miembros: Fijación de posturas anormales.
Signo de la mano ajena: Movimientos involuntarios de la mano en contra de la voluntad del paciente.
Pérdida sensorial cortical: Alteración del tacto y la propiocepción.
Signos piramidales: Signos de motoneurona superior como hiperreflexia.
Los signos oftálmicos no son esenciales para el diagnóstico de CBD, pero a menudo están presentes.
En un caso de CBD confirmado patológicamente, se ha informado limitación de los movimientos sacádicos verticales y enlentecimiento de los movimientos sacádicos horizontales3).
En la CBD pueden observarse signos oculares como apraxia de la mirada, parálisis supranuclear vertical de la mirada, apraxia de apertura palpebral y alteración visuoespacial. Aunque no son esenciales para el diagnóstico, es importante que los oftalmólogos reconozcan la CBD para la detección temprana.
Se desconoce la causa exacta de la CBD, pero se sugiere la participación de un aumento de la fosforilación de la proteína tau y un deterioro del transporte vesicular.
Se han identificado múltiples loci de susceptibilidad asociados con el riesgo de desarrollar CBD.
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado 17 variantes en 14 genes comunes a CBD, PSP y demencia frontotemporal (FTD), destacando la pleiotropía genética 2). Las combinaciones de estas variantes pueden determinar patrones específicos de vulnerabilidad cerebral en cada enfermedad.
Actualmente, el único factor de riesgo conocido es el envejecimiento. No hay evidencia de que los factores ambientales causen CBD, pero el mapeo geográfico de las tauopatías sugiere que entornos específicos podrían contribuir a la aparición de la enfermedad.
El diagnóstico definitivo de la CBD solo es posible mediante un examen patológico post mortem. El diagnóstico en vida es difícil y la tasa de diagnóstico erróneo es alta.
Los criterios de Armstrong (2013) definen los siguientes cuatro fenotipos clínicos:
Entre los casos que presentan fenotipo CBS, menos del 50% se deben a CBD. Se ha informado que aproximadamente el 42% de los casos de CBD confirmados patológicamente fueron diagnosticados clínicamente como PSP en vida3).
| Modalidad de imagen | Hallazgos principales |
|---|---|
| MRI | Atrofia frontoparietal asimétrica |
| FDG-PET | Hipometabolismo frontoparietal |
| Tau PET | Visualización de la acumulación de tau |
En la RM, la atrofia focal en la corteza premotora sugiere CBD o PSP, mientras que un patrón de atrofia generalizada sugiere enfermedad de Alzheimer (EA) o FTLD. La PET con tau (p. ej., [18F]flortaucipir) es útil para visualizar la acumulación de tau en el cerebro, pero la captación es variable y no se observa en todos los casos. Se ha informado que la PET con tau con Florzolotau (18F) es útil para estimar la tauopatía 4R 6).
Debido a que la CBD tiene un espectro clínico muy diverso, es importante diferenciarla de las siguientes enfermedades.
Actualmente, el diagnóstico definitivo de la CBD solo es posible mediante un examen patológico post mortem. Durante la vida, se realiza un diagnóstico clínico basado en pruebas de imagen como la resonancia magnética y la tomografía por emisión de positrones (PET) de tau, junto con criterios clínicos, pero se sabe que tiene una alta tasa de errores diagnósticos.
Actualmente, no existe una terapia modificadora de la enfermedad (tratamiento curativo) para la CBD. El manejo se centra en el tratamiento sintomático y de apoyo.
Se debe iniciar la siguiente rehabilitación desde el momento del diagnóstico.
Actualmente no existe un tratamiento fundamental para la CBD. Los efectos de los tratamientos sintomáticos, incluida la levodopa, son limitados, y las terapias de apoyo como la fisioterapia, la terapia ocupacional y la logopedia son el pilar del manejo. Los ensayos clínicos de terapias dirigidas a tau están en curso y se esperan avances futuros.
El pronóstico de la CBD es malo. La duración de la enfermedad suele ser de 6 a 7 años, con un rango reportado de 2 a 12.5 años. Los pacientes con demencia concurrente tienen una supervivencia más corta. Las causas de muerte más comunes son la sepsis y la neumonía por aspiración.
La disfunción de la proteína tau juega un papel principal en el desarrollo de la CBD. El haplotipo H1 del gen MAPT, particularmente el subhaplotipo H1c, produce tau 4R disfuncional o aumenta el nivel de expresión de tau 4R. Se cree que las modificaciones postraduccionales de tau 4R, especialmente la hiperfosforilación, causan neurodegeneración.
La tau 4R hiperfosforilada forma fibras de tau y se deposita en varios tipos celulares como neuronas, microglía y astroglía. Una activación microglial más fuerte se correlaciona con un diagnóstico definitivo de CBD, pero no se ha establecido una relación causal directa entre la activación microglial y la neurodegeneración.
La propagación de tau patológico en el cerebro implica un mecanismo llamado “siembra de tau (tau seeding)”. Las especies patológicas de tau incorporan tau normal, lo que lleva a la formación de agregados de tau. El tau agregado se libera y es captado por otras células, induciendo nueva agregación, una propagación intercelular “similar a un prión (prion-like)”. Existe la hipótesis de que la acumulación de tau en los astrocitos precede a la de las neuronas.
Mimuro et al. (2024) examinaron 21 cerebros con CBD confirmada por autopsia y encontraron granos argirófilos y ovillos neurofibrilares (NFT) en todos los casos. Se observó depósito de β-amiloide en el 71.4%, patología de cuerpos de Lewy en el 14.3% y LATE (encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad predominante en el sistema límbico) en el 23.8% 1). Los cerebros con CBD pueden tener una vulnerabilidad celular similar a las proteinopatías múltiples relacionadas con la edad.
Tanto la CBD como la PSP son tauopatías de 4R, pero se pueden distinguir patológicamente. La CBD se caracteriza por placas astrocíticas, mientras que la PSP es específica por astrocitos en penacho (tufted astrocytes).
Zhao et al. (2022) utilizaron análisis de imágenes de patología digital para cuantificar la carga de tau subcortical y mostraron que la relación tau pálido-claustral (tau-PC ratio) con un punto de corte de 1.5 puede diferenciar la PSP de la CBD con alta precisión 5). En la CBD, el tau se acumula intensamente tanto en el globo pálido como en el claustro, mientras que en la PSP, la acumulación de tau predomina a lo largo del eje globo pálido-sustancia negra-núcleo subtalámico.
Se están realizando ensayos clínicos de posibles terapias para reducir la proteína tau. Se espera que estos tratamientos se apliquen a la CBD y al menos retrasen la progresión de la enfermedad. Sin embargo, mejorar la precisión del diagnóstico en vida de la CBD y optimizar el momento de inicio del tratamiento son requisitos previos para su uso práctico.
Nakamura et al. (2023) informaron que, en casos de CBS, la PET de tau con Florzolotau (18F) mostró una captación marcada del ligando en el tronco encefálico, núcleo subtalámico, ganglios basales y áreas subcorticales frontales bilaterales, y fue útil para presumir tauopatía 4R como patología subyacente 6). La PET de tau puede contribuir a mejorar la precisión del diagnóstico en vida.
Zhao et al. (2022) propusieron un protocolo automatizado de cuantificación de tau utilizando el software QuPath y mostraron que es posible diferenciar entre PSP y CBD incluso con muestreo cerebral limitado 5). Un corte coronal a nivel del núcleo subtalámico es útil como corte “central”.
Rini et al. (2021) reportaron casos que mostraban características patológicas tanto de CBD como de PSP, e identificaron múltiples variantes de riesgo pleiotrópicas mediante análisis de genoma completo 2). En el futuro, una puntuación de riesgo genético (GRS) ponderada de variantes conocidas podría aplicarse para cribar casos clínicamente difíciles.
Yoo et al. (2021) reportaron un caso confirmado por autopsia en el que la CBD se manifestó después de un infarto pontino 4). Basándose en el modelo del conectoma cortico-ganglios basales-cerebeloso, sugirieron que el infarto agudo pudo haber desenmascarado clínicamente una red anormal latente de CBD. El parkinsonismo atípico que aparece después de un accidente cerebrovascular debe incluir la CBD latente en el diagnóstico diferencial.
