La apraxia oculomotora (OMA) se refiere a un déficit o ausencia de la capacidad para iniciar voluntariamente movimientos oculares, especialmente sacádicos (movimientos oculares rápidos).
Reportado por primera vez en 1953 por el oftalmólogo estadounidense David Glendenning Cogan. Los pacientes con OMA tienen dificultad para dirigir conscientemente la mirada hacia un objeto que llama la atención. Sin embargo, en otras situaciones, pueden mirar libremente a izquierda y derecha. Para captar un objeto en su campo visual, utilizan movimientos compensatorios como sacudidas vigorosas de la cabeza (head thrusting) o parpadeos.
Hay un punto notable sobre el nombre. La verdadera “apraxia” se refiere a la incapacidad de iniciar voluntariamente movimientos aprendidos. Dado que los movimientos oculares no se consideran movimientos aprendidos, existe debate sobre si la OMA es una verdadera apraxia. Además, la OMA en la enfermedad de Huntington juvenil se interpreta no como un trastorno de la planificación motora, sino como una pérdida del control voluntario de los movimientos sacádicos6).
La OMA se clasifica ampliamente en OMA congénita (tipo Cogan) y OMA adquirida. El informe inicial de Cogan la describió como un trastorno de la mirada horizontal, pero casos posteriores han reportado presentaciones clínicas diversas no necesariamente limitadas a la dirección horizontal.
Q¿Es la apraxia oculomotora una verdadera "apraxia"?
A
La verdadera apraxia se refiere a la incapacidad de iniciar voluntariamente “movimientos aprendidos”. Dado que los movimientos oculares no se consideran movimientos aprendidos, hay objeciones a llamar a la OMA una verdadera apraxia. En la enfermedad de Huntington juvenil, se interpreta como una pérdida del control voluntario de los movimientos sacádicos6), y el término “apraxia” se utiliza por razones históricas.
Dificultad para la fijación: Desde la infancia, es difícil fijar la mirada en un objetivo. Debido a que el seguimiento normal es deficiente, inicialmente puede confundirse con ceguera o discapacidad visual.
Movimientos cefálicos impulsivos: Al intentar mirar un objeto que llama la atención, aparece un movimiento brusco de la cabeza. Se vuelve notable alrededor de los 6 meses de edad cuando se establece el control de la cabeza.
Síntomas de OMA adquirida:
Dificultad para mover la mirada: Es difícil mover la mirada hacia un objeto que llama la atención. Por lo general, no se acompaña de diplopía (debido a un trastorno de conjugación).
Q¿Por qué los niños con OMA congénita a veces se confunden con "ciegos"?
A
En la infancia, la dificultad para la fijación y el mal seguimiento visual son prominentes, lo que dificulta distinguirlos de la discapacidad visual. Sin embargo, los movimientos oculares que utilizan el reflejo vestíbulo-ocular (VOR) se conservan, por lo que al mover la cabeza se puede mantener la mirada. Con el crecimiento, se desarrollan movimientos compensatorios de la cabeza, la dificultad de fijación se vuelve evidente y a menudo conduce al diagnóstico.
Movimiento de cabeza impulsivo (head thrust): Al cambiar la mirada hacia un nuevo objetivo, la cabeza se gira excesivamente en la dirección de la mirada, los ojos se arrastran para captar el objetivo y luego la cabeza vuelve lentamente mientras se mantiene la fijación. Esto utiliza el VOR para colocar el objetivo al frente.
Activación del VOR: La cabeza se gira lo suficiente para pasar el objetivo, y la rotación de la endolinfa en los canales semicirculares induce el movimiento ocular.
Ausencia de la fase rápida del nistagmo optocinético y del nistagmo vestibular: Debido a que la fase rápida no funciona, se produce un “bloqueo” y la fase lenta no se suprime, lo que hace que el ojo se desvíe hasta su límite mecánico.
Hipometría sacádica (saccadic hypometria) y movimientos oculares de persecución de baja ganancia: Ambos se observan. Los movimientos oculares verticales generalmente se conservan.
OMA adquirida
Alteración selectiva de los movimientos sacádicos voluntarios: Solo los movimientos oculares sacádicos voluntarios se alteran selectivamente, y es característico un fenómeno de disociación en el que algunos movimientos oculares permanecen.
Los movimientos sacádicos verticales también están alterados: A diferencia de la OMA congénita, los movimientos oculares sacádicos verticales también están alterados (un punto de diferenciación importante con la congénita).
Pérdida de los movimientos de persecución: Los movimientos de persecución también pueden perderse, pero el reflejo vestíbulo-ocular se conserva.
Movimientos cefálicos impulsivos: Al igual que en los casos congénitos, pueden observarse movimientos cefálicos impulsivos.
En la AOA (ataxia con apraxia oculomotora), se añaden los siguientes hallazgos:
AOA1: Pérdida de la supresión del VOR. El inicio de los sacádicos es normal, pero hipométrico y consecutivo.
AOA2: La OMA se observa en aproximadamente el 51% de los pacientes. Los movimientos de sacudida de la cabeza ocurren solo en algunos pacientes.
AOA4 (nuevo fenotipo): Se han reportado casos que presentan OMA, disartria cerebelosa, distonía y ataxia de la marcha, con capacidad de caminar de forma independiente hasta la edad adulta1).
Enfermedad de Huntington juvenil: Aparecen retraso en el inicio de los sacádicos (OMA) y parálisis de la mirada hacia arriba, progresando a oftalmoplejía completa6).
Se considera una enfermedad genética, pero el patrón de herencia es desconocido y es idiopática. La enfermedad durante el embarazo o el período perinatal se cita como factor de riesgo. Puede acompañarse de retraso en el desarrollo, hipotonía y trastornos del habla. Tanto los movimientos sacádicos como los de persecución horizontal están ausentes, lo que sugiere una alteración en la comunicación con el cerebro.
Las lesiones agudas bilaterales de los lóbulos frontales o frontoparietales causan pérdida de sacádicos y persecución (el reflejo vestíbulo-ocular se conserva). Las principales causas incluyen:
Lesiones bilaterales de los hemisferios cerebrales posteriores
Trastorno del campo ocular frontal (FEF) · Infarto bilateral de los ganglios basales
Degeneración espinocerebelosa · Corea de Huntington · Atrofia olivopontocerebelosa
Encefalopatía anóxica (tras paro cardíaco o cirugía de bypass coronario)
Síndrome de Balint: Un tipo de OMA adquirida. Causado por daño en la región parietooccipital, que presenta la tríada de parálisis psíquica de la mirada, ataxia óptica y trastorno de la atención visual.
Causas genéticas (principales grupos de enfermedades asociadas con OMA)
AOA4: Síntomas extrapiramidales graves, neuropatía, progresión rápida, atrofia cerebelosa. Segunda ataxia autosómica recesiva más común en Portugal después de la ataxia de Friedreich1).
A-T: Ataxia, corea, mioclonías, telangiectasias conjuntivales. OMA horizontal y vertical (aproximadamente 1/3). AFP elevada. Mayor riesgo de leucemia y linfoma.
Síndrome de Joubert: Signo del molar, ataxia troncal, OMA, patrón respiratorio anormal, hipotonía, discapacidad intelectual 7).
Enfermedad de Huntington juvenil: La OMA puede ser un síntoma inicial (aproximadamente 20%). Parkinsonismo, distonía, oftalmoplejía progresiva 6).
Otras afecciones relacionadas incluyen abetalipoproteinemia (deficiencia de vitamina E), síndrome de Alagille, síndrome de Cockayne, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick tipo C y enfermedad de Wilson.
Q¿Cómo se distinguen los diferentes tipos de ataxia con apraxia oculomotora (AOA)?
A
Se diferencian por la combinación de patrones de biomarcadores de AFP, albúmina y colesterol, la edad de inicio y la presencia de neuropatía. En AOA1, la hipoalbuminemia es característica; en AOA2, la AFP está elevada en el 98% de los casos y puede asociarse con insuficiencia ovárica 2). La A-T se acompaña de inmunoglobulinas bajas y riesgo de neoplasias malignas. Se requiere prueba genética para el diagnóstico definitivo.
La OMA se diagnostica principalmente de forma clínica. En casos congénitos, confirmar el característico movimiento cefálico impulsivo (head thrust) y el cambio de mirada utilizando el VOR es el primer paso del diagnóstico. La confirmación de la desaparición de la fase rápida del nistagmo inducido por la prueba rotatoria es útil para el diagnóstico.
Los hallazgos neurorradiológicos pueden ser normales. La RM es la prueba de imagen más importante, evaluando de forma prioritaria la fosa posterior y el vermis cerebeloso.
Atrofia/hipoplasia del vermis cerebeloso: Se observa en muchas enfermedades subyacentes de la OMA.
Anomalías del cuerpo calloso (menos frecuentes) y anomalías del cuarto ventrículo también se han reportado.
AOA4: La RM muestra atrofia cerebelosa en todos los casos1).
AOA2: La RM muestra atrofia cerebelosa marcada del vermis y los hemisferios. El tronco encefálico se conserva 2).
Pruebas genéticas: Se realizan cuando se sospecha AOA1 o AOA2. La prueba de panel de secuenciación de nueva generación (NGS) es útil 5).
Western blot: En AOA2, se puede confirmar una disminución de senataxina. La proteína ATM y la aprataxina normales pueden descartar A-T y AOA1 3).
Estudio de conducción nerviosa: En AOA2, se puede detectar neuropatía sensitivomotora axonal 2, 3).
Prueba de repeticiones de tripletes: Si la enfermedad de Huntington juvenil está en el diagnóstico diferencial, es esencial la prueba del número de repeticiones CAG. No se puede detectar mediante pruebas de exoma o micromatrices, por lo que se requiere una prueba por separado 6).
A continuación se presentan los más importantes para el diagnóstico diferencial.
Ataxia infantil + OMA: A-T, AOA1, AOA2, síndrome de Joubert, enfermedad de Niemann-Pick tipo C
OMA + parkinsonismo: EH juvenil, AOA2, trastornos relacionados con PLA2G6
Los movimientos compensatorios impulsivos de la cabeza tienden a remitir espontáneamente y volverse menos notorios con el crecimiento debido a la mejora de los movimientos sacádicos y la adquisición de estrategias compensatorias. En la OMA congénita, es fundamental buscar la presencia de enfermedades concomitantes. La rehabilitación de los trastornos del sistema nervioso central relacionados con la visión puede ser eficaz.
Centrarse en el tratamiento de la enfermedad causal. Manejar los trastornos cerebrovasculares, enfermedades degenerativas y metabólicas según la causa.
AOA1: Actualmente no existe tratamiento específico. La terapia de rehabilitación (fisioterapia, terapia ocupacional, logopedia) es el pilar del tratamiento5).
AOA2: Realizar terapia de apoyo que incluya fisioterapia, terapia ocupacional y logopedia. Para el riesgo de osteoporosis, suplementar con calcio y vitamina D2). Se recomienda asesoramiento genético2).
Manejo de la epilepsia en AOA4: Se ha reportado un caso sin recurrencia de convulsiones bajo manejo con levetiracetam (3 g/día) más topiramato (200 mg/día)1). También se ha reportado manejo con fenobarbital (100 mg/día)1).
Manejo de lípidos en AOA4: Se usó atorvastatina 10 mg/día1).
Enfermedad de Huntington juvenil: No existe tratamiento curativo; se proporciona tratamiento sintomático para epilepsia, distonía y espasticidad6).
Se recomienda el manejo por un equipo multidisciplinario que incluya a la familia, enfermeros, pediatras, neurólogos, fisioterapeutas, consejeros genéticos y educadores.
Q¿Puede mejorar la OMA con tratamiento?
A
El tipo congénito de Cogan tiende a mejorar naturalmente con el crecimiento, y se adquieren estrategias compensatorias para los movimientos sacádicos. Por otro lado, las ataxias hereditarias como AOA1, AOA2 y AOA4 no tienen tratamiento curativo, y el tratamiento sintomático y la rehabilitación son los pilares 5). En la OMA adquirida, el tratamiento adecuado de la enfermedad subyacente es clave para la mejoría de los síntomas.
Se sugieren como causas problemas en el desarrollo de las siguientes estructuras neurales involucradas en los movimientos oculares horizontales voluntarios.
Campos oculares frontales (FEF): Ubicados en el área 8 de Brodmann, impulsan los movimientos oculares sacádicos contralaterales.
Colículo superior: Involucrado en el control de los movimientos sacádicos guiados visualmente.
Formación reticular pontina paramediana (PPRF): Centro de los movimientos oculares horizontales.
Fascículo longitudinal medial (MLF): Conecta el núcleo del abducens y el núcleo del recto medial del oculomotor, coordinando los movimientos oculares conjugados.
También se ha sugerido daño en la fosa craneal posterior, especialmente el vermis cerebeloso, y la evaluación por RM es importante. El hecho de que los síntomas oculares de los niños mejoren con el crecimiento apoya esta hipótesis de “problema del desarrollo”, pero el retraso del desarrollo a menudo persiste.
El mecanismo principal es la interrupción de la entrada cortical debido al daño de las vías descendentes desde los campos oculares frontal y parietal hasta el colículo superior y el tronco encefálico.
La información para los movimientos oculares sacádicos viaja desde el campo ocular frontal (área 8) hasta el PPRF contralateral.
La información para los movimientos de persecución suave se transmite desde el área 19 del lóbulo occipital al PPRF ipsilateral.
El reflejo vestíbulo-ocular se conserva porque no pasa a través del PPRF; en cambio, viaja desde los canales semicirculares a través del nervio vestibular hasta los núcleos vestibulares y luego directamente al núcleo abducens contralateral.
Esta diferencia en las vías explica por qué el VOR se conserva en lesiones por encima del PPRF.
Patología molecular de AOA1: La aprataxina (familia de la tríada de histidina) codificada por el gen APTX participa en la reparación por escisión de nucleótidos y la reparación de roturas de cadena simple de ADN5). La inestabilidad de la aprataxina conduce a la acumulación de roturas de cadena simple de ADN, causando neurodegeneración5). La mutación más común en Japón es c.689-690insT, mientras que en Portugal es frecuente c.837G>A5).
Patología molecular de AOA2: La senataxina (una helicasa de ADN/ARN de 2,677 aminoácidos) codificada por el gen SETX participa en la regulación transcripcional, el procesamiento de ARN, el mantenimiento de la estabilidad genómica, la respuesta al daño del ADN, la neurogénesis y la regulación de la autofagia3, 4). La mayoría de las mutaciones se concentran en el dominio helicasa de ADN/ARN C-terminal (aminoácidos 1931-2456)3).
Las mutaciones de pérdida de función (loss-of-function) causan AOA2 (autosómico recesivo). Las mutaciones de ganancia de función (gain-of-function) causan ALS4 (autosómico dominante), generando fenotipos de enfermedad contrastantes 4). El análisis WGCNA (análisis de redes de coexpresión génica ponderada) ha demostrado que AOA2 y ALS4 tienen perfiles de expresión génica diferentes 4).
Patología molecular de AOA4: La proteína PNKP codificada por el gen PNKP participa en las vías de reparación de roturas de cadena simple (SSB) y roturas de cadena doble (DSB) del ADN 1). Inicialmente asociada con la encefalopatía epiléptica infantil temprana tipo 10, posteriormente también se identificó como ataxia con apraxia oculomotora 1). No existe una correlación clara entre el tipo/ubicación de las mutaciones y el fenotipo, y las interacciones gen-ambiente pueden estar involucradas 1).
Patología de la OMA en la enfermedad de Huntington: Se considera que el mecanismo principal es la disfunción de la vía de entrada descendente desde los campos oculares frontales/parietales/corteza hasta los ganglios basales, el colículo superior, el tronco encefálico y el cerebelo 6). Cuanto mayor es el número de repeticiones CAG, más temprano tienden a aparecer las anomalías oculares 6). El deterioro de la coordinación cabeza-ojo refleja la disfunción cerebelosa, con una latencia del movimiento ocular mayor en relación con el movimiento de la cabeza 6).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en etapa de investigación)
Freitas et al. (2021) reportaron nuevas mutaciones de PNKP (c.1029+2T>C y c.1221_1223del heterocigoto compuesto) en hermanas de 52 y 58 años 1). Todos los pacientes previos con AOA4 se volvían dependientes de silla de ruedas en la adolescencia, pero en estos casos mantuvieron la marcha independiente hasta la edad adulta y presentaron epilepsia. Este hallazgo indica una ampliación del espectro clínico de AOA4, y es importante reconocer esta enfermedad en casos que progresan hasta la edad adulta.
AOA2 e insuficiencia ovárica/disfunción reproductiva
Kinkar et al. (2021) reportaron insuficiencia ovárica con FSH 30.19 UI/L y LH 28.78 UI/L (equivalente a niveles menopáusicos) en una mujer de 21 años con AOA2 portadora de una deleción heterocigota del exón 6 de SETX 2). Este informe sugiere un nuevo papel del gen SETX en la espermatogénesis y el desarrollo de células germinales, y recomienda pruebas hormonales y evaluación de la fertilidad en todos los pacientes con AOA2.
Interpretación de variantes y determinación de polimorfismos en AOA2
Perry et al. (2021) identificaron dos mutaciones patogénicas claras en SETX en un varón de 16 años 3). Los cambios de secuencia adicionales c.1807A>G y c.1957C>A eran relativamente frecuentes en gnomAD (691/143,320 y 916/143,216, respectivamente), lo que sugiere que probablemente son polimorfismos benignos. Este informe destaca la importancia de interpretar polimorfismos y mutaciones patogénicas en las pruebas de paneles genéticos.
Ampliación del espectro de enfermedades relacionadas con SETX y diagnóstico funcional mediante RNA-seq
Hadjinicolaou et al. (2021) reportaron polineuropatía grave de inicio temprano en dos pacientes no emparentados con una mutación de novo p.Thr8Met en SETX 4). El análisis de redes de coexpresión génica ponderada (WGCNA) identificó una firma transcripcional específica de ALS4, lo que sugiere su potencial como herramienta de diagnóstico funcional mediante RNA-seq.
Albaradie et al. (2022) informaron que se identificaron 18 mutaciones patogénicas en el gen APTX en 39 familias 5). Las mutaciones p.Pro206Leu/p.Val263Gly fueron más leves (alteración leve de la marcha, OMA leve, sin deterioro cognitivo) que la mutación c.689-690insT, que mostró una mayor tasa de pérdida de la marcha, inicio más temprano y un fenotipo más grave con hipoalbuminemia. Esto sugiere que el genotipo puede ayudar a predecir el pronóstico.
OMA como indicador temprano de la enfermedad de Huntington juvenil
Innes et al. (2023) reportaron el caso de un varón de 14 años en quien la OMA fue el síntoma inicial de la enfermedad de Huntington juvenil (CAG 74) 6). Esto destaca la importancia de considerar activamente la HD juvenil en el diagnóstico diferencial de pacientes adolescentes que presentan OMA más parkinsonismo. La prueba de repeticiones de trinucleótidos es esencial porque no se puede detectar mediante micromatrices o secuenciación del exoma.
Patogenicidad de variantes sinónimas en el síndrome de Joubert
Tuncel et al. (2021) reportaron un paciente con síndrome de Joubert portador de una variante sinónima homocigota c.2106G>A en AHI1 7). Esto sugiere que las variantes sinónimas pueden afectar el splicing y subraya la importancia de no pasar por alto las variantes sinónimas en el diagnóstico molecular de las ciliopatías.
Freitas E, Costa O, Rocha S. A New Phenotype of Ataxia With Oculomotor Apraxia Type 4. Cureus. 2021;13(2):e13601.
Kinkar JS, Jameel PZ, Kumawat BL, Kalbhor P. Heterozygous deletion in exon 6 of STEX gene causing ataxia with oculomotor apraxia type 2 (AOA2) with ovarian failure. BMJ Case Rep. 2021;14:e241767.
Perry MD, Evans MJ, Byrd PJ, Taylor MR. Biallelic Mutation of SETX and Additional Likely “In Cis” SETX Sequence Change in Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. J Pediatr Genet. 2021;10:311-314.
Hadjinicolaou A, Ngo KJ, Conway DY, et al. De novo pathogenic variant in SETX causes a rapidly progressive neurodegenerative disorder of early childhood-onset with severe axonal polyneuropathy. Acta Neuropathol Commun. 2021;9:194.
Albaradie R, Alharbi A, Alsaffar G, Alhamad B, Bashir S. Ataxia with oculomotor apraxia type 1 associated with mutation in the APTX gene: A case study and literature review. Exp Ther Med. 2022;24:709.
Innes EA, Qiu J, Morales-Briceño H, Farrar MA, Mohammad SS. Oculomotor Apraxia as an Early Presenting Sign of Juvenile-Onset Huntington’s Disease. Mov Disord Clin Pract. 2023;10(S3):S12-S14.
Tuncel G, Kaymakamzade B, Engindereli Y, Temel SG, Ergoren MC. A Homozygous Synonymous Variant Likely Cause of Severe Ciliopathy Phenotype. Genes. 2021;12:945.
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