眼球運動失用症

一目瞭然的要點

1. 什麼是眼球運動失用症？

眼球運動失用症（Oculomotor apraxia, OMA）是指自主啟動眼球運動（尤其是掃視運動）的能力缺陷或缺失。

1953年，美國眼科醫生David Glendenning Cogan首次報告。OMA患者難以有意識地將視線轉向吸引注意力的物體。但在其他情況下，他們可以自由地左右看。為了將物體納入視野，他們使用劇烈的頭部甩動（head thrusting）或眨眼作為代償動作。

關於名稱有一個值得注意的點。真正的「失用症（apraxia）」是指無法隨意啟動習得性動作。由於眼球運動不被視為習得性動作，因此OMA是否為真正的失用症存在爭議。此外，青少年亨廷頓病中的OMA被解釋為隨意性掃視控制的喪失，而非運動計劃障礙⁶⁾。

OMA大致分為先天性OMA（Cogan型）和獲得性OMA。Cogan最初的報告將其描述為水平注視障礙，但後續病例報告了不限於水平方向的多樣化臨床表現。

Q 眼球運動失用症是真正的「失用症」嗎？

真正的失用症是指無法隨意啟動「習得性動作」。由於眼球運動不被視為習得性動作，因此對將OMA稱為真正的失用症存在異議。在青少年亨廷頓病中，它被解釋為隨意性掃視控制的喪失⁶⁾，「失用症」這一名稱是出於歷史原因使用的。

2. 主要症狀與臨床發現

自覺症狀

先天性OMA（Cogan型）的症狀：

固視困難： 嬰兒期難以將視線固定在目標上。由於正常追視不良，最初可能被誤認為是盲或視力障礙。
衝動性頭部運動： 試圖看吸引注意的物體時，出現劇烈搖頭動作。大約在出生後6個月頭部控制建立時變得明顯。

獲得性OMA的症狀：

視線移動困難： 難以將視線移向吸引注意的物體。通常不伴有複視（由於共軛障礙）。

Q 為什麼先天性OMA的兒童有時會被誤認為是「盲人」？

嬰兒期固視困難和追視不良非常明顯，難以與視覺障礙區分。但利用前庭眼反射（VOR）的眼球運動得以保留，因此頭部移動時能維持視線。隨著成長，代償性頭部動作發展，固視困難變得明顯，常導致診斷。

臨床所見

先天性OMA

衝動性頭部運動（head thrust）：當視線轉向新目標時，頭部過度轉向注視方向，眼球像被拖拽一樣捕捉目標，然後緩慢將頭轉回同時保持固視。利用前庭眼反射（VOR）使目標位於正前方。

VOR激活：頭部大幅度轉動直至超過目標，半規管內淋巴液的旋轉誘發眼球運動。

視動性眼震及前庭眼震的快相缺失：因快相功能喪失，發生「鎖定」現象，慢相不受抑制，眼球偏斜至機械性極限。

**掃視低測量（saccadic hypometria）**及低增益追隨眼球運動：兩者均可見。垂直方向眼球運動通常保持正常。

後天性OMA

隨意掃視的選擇性障礙：僅隨意性衝動性眼球運動選擇性受損，而某些眼球運動保留，此分離現象具特徵性。

垂直掃視亦受損：與先天性不同，垂直方向的衝動性眼球運動也受損（與先天性的重要鑑別點）。

追隨運動消失：追隨運動可能消失，但前庭眼反射保留。

衝動性頭部運動：與先天性類似，可能出現衝動性頭部運動。

AOA（伴眼動失用的共濟失調）中，還可見以下表現：

AOA1：VOR抑制消失。掃視起始正常，但幅度不足且連續。
AOA2：約51%的患者出現OMA。僅部分患者有搖頭動作。
AOA4（新表型）：表現為OMA、小腦性構音障礙、肌張力障礙和步態共濟失調，有病例報告可獨立行走至成年期¹⁾。
青少年亨廷頓病：出現掃視起始延遲（OMA）和上視麻痺，進展為完全性眼肌麻痺⁶⁾。

3. 原因與風險因素

先天性OMA（Cogan型）

被認為是一種遺傳性疾病，但遺傳模式未明確，屬於特發性疾病。妊娠期或周產期患病被認為是風險因素。可能伴隨發育遲緩、肌張力低下和語言障礙。水平方向的掃視和追隨運動均缺失，推測存在與大腦的聯絡障礙。

獲得性OMA

急性雙側額葉或額頂葉病變導致掃視和追隨運動消失（前庭眼反射保留）。主要原因包括：

雙側大腦半球後部病變
額葉眼動區（FEF）障礙·雙側基底核梗塞
脊髓小腦變性症·亨丁頓舞蹈症·橄欖橋腦小腦萎縮
缺氧性腦病（心臟停止或冠狀動脈繞道手術後）
巴林特症候群：後天性OMA的一型。由頂枕葉損傷引起，表現為精神性注視麻痺、視覺性失調及視覺性注視障礙三主徵。

遺傳性原因（伴有OMA的主要疾病群）

伴有OMA的遺傳性疾病的主要類型如下所示。

疾病	基因	遺傳方式	發病年齡
AOA1（EOAH）	APTX	AR	平均6.8歲
AOA2（ATX-SETX）	SETX	AR	平均14.6歲
AOA4	PNKP	AR	平均4.3歲
毛細血管擴張性運動失調症（A-T）	ATM	AR	兒童期
朱伯特症候群（JS）	AHI1及其他35個基因	AR/X染色體連鎖	嬰兒期
青少年亨丁頓舞蹈症	HTT（CAG重複）	AD	<21歲

各型的主要臨床特徵如下所示。

AOA1（EOAH）：小腦性共濟失調、舞蹈樣運動、認知障礙、感覺運動神經病變。低白蛋白血症、高膽固醇血症、AFP升高。在日本和葡萄牙高發生率。
AOA2（ATX-SETX）：失調、感覺運動神經病變、OMA（51%）、原發性卵巢功能不全、舞蹈症、肌張力不全。AFP升高（98%，中位數31 μg/L）、高膽固醇血症²⁾。
AOA4：嚴重的錐體外症狀、神經病變、快速進展、小腦萎縮。在葡萄牙是僅次於弗里德賴希失調症的第二常見體染色體隱性失調症¹⁾。
A-T：失調、舞蹈症、肌陣攣、結膜微血管擴張。水平和垂直OMA（約1/3）。AFP升高。白血病和淋巴瘤風險增加。
Joubert症候群：磨牙徵、軀幹失調、OMA、異常呼吸模式、肌張力低下、智能障礙⁷⁾。
青少年亨廷頓病：OMA可能是初始症狀（約20%）。帕金森症、肌張力不全、進行性眼肌麻痺⁶⁾。

其他相關疾病包括無β脂蛋白血症（維生素E缺乏症）、阿拉吉歐症候群、柯凱因症候群、高雪氏症、尼曼匹克症C型、威爾森氏症等。

Q 如何區分伴有眼球運動失用症的共濟失調（AOA）各亞型？

根據AFP、白蛋白和膽固醇的生物標誌物模式、發病年齡以及是否有神經病變進行鑑別。AOA1以低白蛋白血症為特徵；AOA2中98%的患者AFP升高，並可能合併卵巢功能不全²⁾。A-T伴有免疫球蛋白降低和惡性腫瘤風險。確診需要基因檢測。

4. 診斷與檢查方法

臨床診斷

OMA主要經由臨床診斷。先天性病例中，確認特徵性的衝動性頭部運動（head thrust）及利用VOR的視線轉換是診斷的第一步。旋轉檢查誘發的眼震快速相消失的確認有助於診斷。

影像診斷

神經放射學發現可能正常。MRI是最重要的影像檢查，重點評估後顱窩和小腦蚓部。

小腦蚓部萎縮/發育不全：在OMA的許多基礎疾病中可見。
胼胝體異常（發生率較低）及第四腦室異常也有報告。
AOA4：MRI顯示所有病例均有小腦萎縮¹⁾。
AOA2：MRI顯示蚓部及半球明顯小腦萎縮。腦幹保留²⁾。
Joubert症候群：臼齒徵具有特徵性⁷⁾。
青少年亨廷頓病：雙側紋狀體（尾狀核和殼核）高信號及萎縮⁶⁾。

血液生物標誌物

比較顯示各疾病的生物標誌物譜。

生物標誌物	AOA1	AOA2	AOA4	A-T
AFP	升高	升高（98%）	升高	升高
白蛋白	降低	正常	正常至降低	正常
膽固醇	升高	常升高	升高	正常
免疫球蛋白	正常	正常	正常	降低

在AOA2中，齒狀核的SWI/FLAIR低訊號消失已被報導為一種高敏感度、高特異性的生物標誌物²⁾。

基因檢測及其他檢查

基因檢測：懷疑AOA1或AOA2時進行。次世代定序（NGS）面板檢測很有用⁵⁾。
Western blot：在AOA2中可確認senataxin減少。ATM蛋白和aprataxin正常可排除A-T和AOA1³⁾。
神經傳導檢查：在AOA2中可檢測到軸索性感覺運動神經病變^{2, 3)}。
三核苷酸重複序列檢測：若鑑別診斷包括青少年型亨廷頓病，則必須進行CAG重複次數檢測。外顯子組檢測或微陣列無法檢測到，需單獨進行⁶⁾。

以下為鑑別診斷中特別重要的內容。

兒童期失調+OMA：A-T、AOA1、AOA2、Joubert症候群、Niemann-Pick C型
OMA+帕金森症：青少年HD、AOA2、PLA2G6相關疾病
後天性OMA：雙側額葉/頂葉損傷、Balint症候群、進行性核上性麻痺

5. 標準治療方法

OMA沒有特異性的眼科治療方法。所有類型的OMA患者均以支持治療為基礎。

先天性OMA的病程與治療

代償性衝動性頭部運動隨著成長，因掃視改善和代償策略的掌握，往往會自然緩解並變得不明顯。對於先天性OMA，最重要的是檢查是否存在合併疾病。針對視覺相關中樞神經系統障礙的復健可能有效。

後天性OMA的治療

重點治療原發疾病。根據病因進行腦血管疾病、退化性疾病、代謝性疾病的管理。

遺傳性OMA的疾病特異性治療

AOA1：目前無特異性治療。以復健治療（物理治療、職能治療、語言治療）為主⁵⁾。
AOA2：進行支持治療，包括物理治療、職能治療和語言治療。針對骨質疏鬆風險，補充鈣和維生素D²⁾。建議進行遺傳諮詢²⁾。
AOA4的癲癇管理：有病例報告使用左乙拉西坦（3克/天）聯合托吡酯（200毫克/天）管理後無癲癇復發¹⁾。也有使用苯巴比妥（100毫克/天）管理的報告¹⁾。
AOA4的脂質管理：使用了阿托伐他汀10毫克/天¹⁾。
青少年亨廷頓病：無根治性治療，針對癲癇、肌張力障礙和痙攣進行對症治療⁶⁾。

團隊合作

建議由包括家屬、護理師、兒科醫師、神經內科醫師、物理治療師、遺傳諮詢師和教育者組成的多專業團隊進行管理。

Q OMA能否透過治療改善？

先天性Cogan型隨著成長，衝動性頭部運動有自然改善的傾向，並會習得掃視的代償策略。另一方面，AOA1、AOA2、AOA4等遺傳性失調症尚無根治方法，以對症治療和復健為主⁵⁾。獲得性OMA中，對原發疾病的適當治療是改善症狀的關鍵。

6. 病理生理學與詳細發病機制

先天性OMA的病理生理

以下參與隨意水平眼球運動的神經結構的發育問題被認為是原因。

額葉眼動區（FEF）：位於Brodmann 8區，驅動對側掃視性眼球運動。
上丘：參與視覺引導掃視的控制。
橋腦旁正中網狀結構（PPRF）：水平眼球運動的中樞。
內側縱束（MLF）：連接外展神經核和動眼神經內直肌核，協調共軛眼球運動。

後顱窩，特別是小腦蚓部的損傷也被認為有關，MRI評估很重要。兒童眼部症狀隨成長而改善的事實支持了這一「發育問題」假說，但發育遲緩往往持續存在。

後天性OMA的病理生理學

主要機制是額葉眼區和頂葉眼區到上丘和腦幹的下行通路受損導致皮質輸入中斷。

掃視眼球運動的資訊從額葉眼區（第8區）傳遞到對側PPRF。
平滑追蹤運動的資訊從枕葉19區傳遞到同側PPRF。
前庭眼反射不經由PPRF，而是從半規管經前庭神經到前庭神經核，再直接傳到對側外展神經核，因此得以保留。

此路徑的差異解釋了為何PPRF以上的病變中VOR得以保留。

各型AOA的分子病理

AOA1的分子病理：APTX基因編碼的aprataxin（組胺酸三聯體家族）參與核苷酸切除修復和DNA單股斷裂修復⁵⁾。aprataxin的不穩定導致DNA單股斷裂累積，引發神經退化⁵⁾。日本最常見的突變是c.689-690insT，而葡萄牙常見c.837G>A⁵⁾。

AOA2的分子病理：SETX基因編碼的senataxin（2677個胺基酸的DNA/RNA解旋酶）參與轉錄調控、RNA加工、基因組穩定性維持、DNA損傷反應、神經新生和自噬調節^{3, 4)}。大多數突變集中在C端的DNA/RNA解旋酶結構域（胺基酸1931-2456）³⁾。

功能喪失型（loss-of-function）突變導致AOA2（體染色體隱性遺傳）。功能獲得型（gain-of-function）突變導致ALS4（體染色體顯性遺傳），產生對比鮮明的疾病表現型⁴⁾。WGCNA（加權基因共表達網絡分析）顯示AOA2和ALS4具有不同的基因表達譜⁴⁾。

AOA4的分子病理：PNKP基因編碼的PNKP蛋白參與DNA單股斷裂（SSB）和雙股斷裂（DSB）修復途徑¹⁾。最初與早期嬰兒癲癇性腦病變第10型相關，後來也被確定為伴有眼動失用的共濟失調¹⁾。突變類型和位置與表現型之間沒有明確的相關性，基因-環境交互作用可能參與其中¹⁾。

亨廷頓病中OMA的病理：從前額葉/頂葉眼區/皮質到基底核、上丘、腦幹和小腦的下行輸入路徑功能障礙被認為是主要機制⁶⁾。CAG重複次數越多，眼部異常出現越早⁶⁾。頭-眼協調障礙反映了小腦功能障礙，眼球運動潛伏期相對於頭部運動更大⁶⁾。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

AOA4的表現型擴展

Freitas等人（2021年）報告了一對52歲和58歲姐妹攜帶新的PNKP突變（c.1029+2T>C和c.1221_1223del複合雜合）¹⁾。以往所有AOA4患者在青春期均依賴輪椅，但本病例在成年期仍能獨立行走，並伴有癲癇。這一發現表明AOA4的臨床譜系有所擴展，對於病程進展至成年期的病例，認識該疾病非常重要。

AOA2與卵巢功能不全/生殖功能障礙

Kinkar等人（2021年）報告了一名21歲AOA2女性患者，攜帶SETX外顯子6雜合缺失，出現卵巢功能不全，FSH 30.19 IU/L、LH 28.78 IU/L（相當於停經期水平）²⁾。該報告提示SETX基因在精子發生和生殖細胞發育中具有新作用，並建議對所有AOA2患者進行激素檢測和生育能力評估。

AOA2的變異解讀與多型性判定

Perry等人（2021）在一名16歲男性中鑑定出SETX的兩個明確致病突變³⁾。額外檢測到的c.1807A>G和c.1957C>A序列變化在gnomAD中頻率較高（分別為691/143,320和916/143,216），提示可能是良性多型性。該報告強調了在基因面板檢測中解釋多型性和致病突變的重要性。

SETX相關疾病譜的擴展與RNA-seq的功能診斷

Hadjinicolaou等人（2021）報告了兩名無血緣關係的患者，攜帶SETX de novo p.Thr8Met突變，表現為早發性嚴重多發性神經病⁴⁾。通過加權基因共表達網絡分析（WGCNA）鑑定出ALS4特異性轉錄特徵，提示其作為RNA-seq功能診斷工具的潛力。

AOA1的基因型-表現型相關性

Albaradie等人（2022）報告了在39個家系中鑑定出APTX基因的18個致病突變⁵⁾。p.Pro206Leu/p.Val263Gly突變比c.689-690insT突變更輕（步態障礙輕微、OMA輕微、無認知障礙），而c.689-690insT突變導致更高的無法行走率、更早發病和更嚴重的表現型，伴有低白蛋白血症。這表明基因型可能有助於預測預後。

OMA作為青少年亨廷頓病的早期指標

Innes等人（2023年）報告了一名14歲男性，其OMA為青少年亨廷頓病（CAG 74）的初發症狀⁶⁾。這強調了在表現為OMA合併帕金森症候群的青少年患者中積極鑑別青少年HD的重要性。三核苷酸重複檢測是必需的，因為微陣列和外顯子組測序無法檢測到該變異。

Joubert症候群中同義突變的致病性

Tuncel等人（2021年）報告了一名攜帶AHI1基因純合同義突變c.2106G>A的Joubert症候群患者⁷⁾。這表明同義突變可能影響剪接，並強調了在纖毛病的分子診斷中不應忽視同義突變的重要性。

8. 參考文獻

Freitas E, Costa O, Rocha S. A New Phenotype of Ataxia With Oculomotor Apraxia Type 4. Cureus. 2021;13(2):e13601.
Kinkar JS, Jameel PZ, Kumawat BL, Kalbhor P. Heterozygous deletion in exon 6 of STEX gene causing ataxia with oculomotor apraxia type 2 (AOA2) with ovarian failure. BMJ Case Rep. 2021;14:e241767.
Perry MD, Evans MJ, Byrd PJ, Taylor MR. Biallelic Mutation of SETX and Additional Likely “In Cis” SETX Sequence Change in Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. J Pediatr Genet. 2021;10:311-314.
Hadjinicolaou A, Ngo KJ, Conway DY, et al. De novo pathogenic variant in SETX causes a rapidly progressive neurodegenerative disorder of early childhood-onset with severe axonal polyneuropathy. Acta Neuropathol Commun. 2021;9:194.
Albaradie R, Alharbi A, Alsaffar G, Alhamad B, Bashir S. Ataxia with oculomotor apraxia type 1 associated with mutation in the APTX gene: A case study and literature review. Exp Ther Med. 2022;24:709.
Innes EA, Qiu J, Morales-Briceño H, Farrar MA, Mohammad SS. Oculomotor Apraxia as an Early Presenting Sign of Juvenile-Onset Huntington’s Disease. Mov Disord Clin Pract. 2023;10(S3):S12-S14.
Tuncel G, Kaymakamzade B, Engindereli Y, Temel SG, Ergoren MC. A Homozygous Synonymous Variant Likely Cause of Severe Ciliopathy Phenotype. Genes. 2021;12:945.