眼球運動異常
朱伯特症候群
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 朱伯特症候群是什麼
Section titled “1. 朱伯特症候群是什麼”朱伯特症候群（Joubert syndrome; JS）是1969年由Marie Joubert首次報告的先天性疾病3)。它被歸類為一種纖毛病（ciliopathy），起因於初級纖毛（primary cilia）的結構或功能異常。
三大主要特徵如下：
- 肌肉張力低下：幾乎所有病例都會出現
- 發展遲緩：伴隨運動和認知發展的延遲
- 臼齒徵（molar tooth sign）：頭部MRI顯示小腦蚓部發育不全及上小腦腳異常走向，呈現臼齒狀形態
盛行率估計為每8萬至10萬人中有1人1)。在阿什肯納茲猶太人、法裔加拿大人、哈特派信徒和日本人中有族群聚集的報告。主要為體染色體隱性遺傳，但OFD1基因僅為X染色體連鎖遺傳1)。目前已鑑定出超過34個致病基因，仍有10%至40%的病例遺傳學原因不明。
JS根據合併器官損傷的模式分為6型（JSRD分類）5)。診斷時的中位年齡為33個月3)，同胞的再發風險為25%2)。
| 分類 | 主要併發症 |
|---|---|
| 純型JS | 無眼腎合併 |
| JS伴視網膜失養症 | 桿體-錐體失養症 |
| JS伴腎臟疾病 | 腎單位癆 |
| JS＋眼腎型 | 視網膜＋腎 |
| JS＋肝疾病 | 先天性肝纖維化 |
| JS＋口顏指症候群 | 多指症・口腔異常 |
Q
朱伯特症候群有多罕見？
A
患病率估計為每8萬至10萬人中有1人1)。主要為體染色體隱性遺傳，若父母皆為帶因者，同胞的再發風險為25%2)。
2. 主要症狀與臨床表現
Section titled “2. 主要症狀與臨床表現”JS的症狀從新生兒期到嬰兒期逐漸顯現。
- 肌肉張力低下：幾乎所有病例皆可觀察到，導致哺乳困難3)
- 呼吸異常：新生兒期出現呼吸急促與呼吸暫停交替出現2)5)。呼吸衰竭是主要死因之一3)
- 發展遲緩：17個月才能獨坐、3個月仍無法注視固定目標等延遲表現1)
- 哺乳與吞嚥困難：部分病例出現進行性吞嚥障礙3)
臨床表現（醫師檢查所見）
Section titled “臨床表現（醫師檢查所見）”眼科檢查所見
Section titled “眼科檢查所見”多樣的眼科異常是JS的主要特徵。
視網膜與視神經異常
視覺發育會延遲，但可能在4至6歲時達到成熟。有時伴有3 Hz、5至10度的頭部震顫。已有脈絡膜視網膜炎和視網膜血管病的報告1)。
呈現特徵性臉部外觀3)5)。
- 突出的前額
- 內眥贅皮
- 鼻孔朝上
- 低位耳廓
- 軀幹失調：由肌張力低下進展而來
- 多指症：8~16%可見，以軸後型最常見6)
- 脊柱側彎、琺瑯質發育不全6)
- 腎臟疾病：25~33%合併5)。最常見為腎消耗病，進展至末期腎病（ESRD）的中位年齡為11.3歲4)。但也有遲發病例報告，51歲開始腎功能下降，58歲開始透析4)
- 肝纖維化：合併先天性肝纖維化
- 內分泌異常：已有報告指出腦下垂體異常或生長激素缺乏8)
Q
朱伯特症候群最常見的眼科表現是什麼？
A
眼球運動失行最常見，約80%，其次是斜視（74%）和眼震（72%）。特徵是選擇性水平掃視障礙，常透過稱為頭部衝動的代償性頭部運動被發現。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”JS是由初級纖毛結構和功能相關基因突變引起。遺傳模式主要為體染色體隱性遺傳，僅OFD1為X染色體連鎖遺傳1)。
目前已鑑定出40多個致病基因8)。主要基因及其頻率如下所示。
| 基因 | 頻率/特徵 |
|---|---|
| CEP290 | 約50%。也與LCA相關 |
| AHI1 | 約7%。眼腎型4) |
| TMEM67 | JS6型・COACH症候群1)7) |
| KATNIP | JS26型8) |
| 主要5基因 | 各6~9%1) |
初級纖毛是信號傳導不可或缺的細胞器，在眼睛中存在於角膜、水晶體、小樑網、感光細胞和視網膜色素上皮。纖毛異常會導致多器官症狀。
同胞的復發風險為25%2)，建議進行遺傳諮詢。
Q
基因套組檢測結果為陰性該怎麼辦？
A
若套組檢測未發現異常，可進一步進行全外顯子組分析（WES）或基因組分析。已知基因的內含子變異在標準分析中可能被遺漏，此時RNA分析可能有所幫助8)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”頭部MRI是診斷的核心，可確認以下特徵性發現2)5)。
- 臼齒徵（molar tooth sign）：軸位切面顯示小腦蚓部發育不全及上小腦腳延長、增厚，形成臼齒狀形態。這是JS的影像診斷指標
- 蝙蝠翼（bat wing）：第四腦室的特徵性形態變化2)5)
- Shepherd crook sign：上小腦腳的特異性走向模式2)
然而，在KATNIP相關的JS中，有11例中的4例缺乏臼齒徵8)。需注意臼齒徵的缺失不能作為排除JS的依據。
透過基因檢測套組或全外顯子定序（WES）進行確診1)7)。
- 腎臟及肝臟超音波檢查（USG）：評估腎囊腫、腎消耗病及肝纖維化5)
- 尿液濃縮負荷試驗：評估腎小管功能5)
超音波檢查可在妊娠11至12週進行，胎兒MRI則在20至22週進行2)6)。產前WES也有相關報告7)。
- Dandy-Walker畸形：伴隨小腦蚓部發育不全，但缺乏臼齒徵
- Meckel-Gruber症候群（MKS）：TMEM67突變與兩種疾病相關，曾有產前診斷為MKS但產後改為JS的案例7)
- Bardet-Biedl症候群：伴有肥胖及性腺功能低下的纖毛疾病
- Senior-Loken症候群：視網膜營養不良合併腎消耗病
- Leber先天性黑矇（LCA）：CEP290突變與兩種疾病相關
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”JS無根治方法。基本治療為症狀治療及多專業團隊合作的綜合管理2)。
眼科管理
全身管理
呼吸管理：新生兒期無呼吸發作時使用NIV（非侵襲性通氣）等5)3)。
營養管理：透過吞嚥攝影評估，必要時進行胃造口（G-tube）或Nissen胃底摺疊術3)。
腎功能管理：需要終身監測。可能需要透析或腎臟移植4)2)。
復健治療：物理治療、職能治療、語言治療2)。
牙科管理方面，針對琺瑯質發育不全進行氟化物塗佈及口腔衛生指導非常重要6)。
Q
全身麻醉時需要注意哪些事項？
A
由於存在呼吸中樞異常，應避免使用類鴉片藥物和氧化亞氮。建議使用七氟烷5)6)。術前應告知麻醉科醫師JS的診斷，並在術後進行充分的呼吸監測。
Q
腎臟監測需要持續到何時？
A
需要終身定期評估腎功能。曾有報告指出，一名患者在51歲時首次出現腎功能下降，58歲時開始透析治療4)，因此成年後也不能掉以輕心。
6. 病理生理學・詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學・詳細發病機制”JS的病理核心是初級纖毛的結構與功能障礙。初級纖毛是從細胞膜突出的微管為基礎的細胞器，對Wnt、Hedgehog、Notch等信號傳導路徑至關重要。
主要致病蛋白質的功能
Section titled “主要致病蛋白質的功能”- TMEM67：由995個胺基酸組成的跨膜蛋白，定位於纖毛的過渡區1)。作為擴散屏障，維持纖毛內的分子組成。突變分布在MKS和JS之間存在差異：MKS中錯義突變集中在第8至15外顯子，而JS中突變分散在整個基因約三分之一處1)
- CEP290（nephrocystin-6）：定位於中心體，活化轉錄因子ATF4。是JS中最常見的致病基因，約占50%
- AHI1：參與囊泡運輸4)。約7%的眼腎型JS患者有此基因突變
- KATNIP：參與微管穩定化8)。為JS26型的致病基因，有時表現型缺乏臼齒徵
光感受器外節是變形的初級纖毛，通過纖毛的連接纖毛進行蛋白質運輸對視細胞存活至關重要。纖毛功能障礙導致光感受器變性，進而引起視網膜營養不良。
小腦蚓部發育不全導致軀幹共濟失調，腦幹異常是呼吸調節障礙的基礎。腎集合管上皮的初級纖毛異常引起腎消耗病。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”全外顯子組分析的普及與診斷率提升
Section titled “全外顯子組分析的普及與診斷率提升”隨著WES的普及，過去未能確診的JS病例的遺傳學診斷率正在提升4)。
Collard等人（2021）報告了一名61歲女性AHI1相關JS病例4)。該患者在32歲時被診斷為桿狀-錐狀細胞失養症，視力降至6/60；51歲時腎功能開始下降（eGFR 57 mL/min），58歲時開始透析。此為成年期晚發病例，顯示了終身監測的重要性。
新致病基因與表現型擴展
Section titled “新致病基因與表現型擴展”Kozina等人（2023）報告了一名5歲女童，因TMEM67新型複合雜合突變導致JS6型1)。患者出現間歇性外斜視、脈絡膜視網膜炎及視網膜血管病變。
Tedesco等人（2025）研究了7個家族共11名KATNIP相關JS（JS26型）患者8)。11例中有4例缺乏臼齒徵，4例有腦下垂體異常，3例有生長激素缺乏。這些發現顯示JS表現型之外可能存在內分泌併發症。
內含子突變難以透過WES標準流程檢測，預期需合併RNA分析8)。產前WES早期診斷的可能性也在探討中7)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Kozina AA, et al. A case of Joubert syndrome caused by novel compound heterozygous variants in the TMEM67 gene. J Int Med Res. 2023;51(10):1-10.
- Montero Torres JA, et al. Radiological features of Joubert syndrome and clinical case presentation. Radiol Case Rep. 2024;19:4167-4172.
- Castellano C, et al. Progressive dysphagia in Joubert syndrome: a report of a rare case. Cureus. 2024;16(8):e66648.
- Collard E, et al. Joubert syndrome diagnosed renally late. Clin Kidney J. 2021;14(3):1017-1019.
- Agarwal BD, et al. Neonatal Joubert syndrome with renal involvement and respiratory distress. Cureus. 2022;14(5):e24907.
- Rafatjou R, et al. Dental management of a child with Joubert syndrome. Iran J Child Neurol. 2022;16(2):137-142.
- Stembalska A, et al. Prenatal versus postnatal diagnosis of Meckel-Gruber and Joubert syndrome in patients with TMEM67 gene variants. Genes. 2021;12(7):1078.
- Tedesco MG, et al. Phenotypic spectrum of KATNIP-associated Joubert syndrome: possible association with pituitary abnormalities. Genes. 2025;16(5):524.