안구 운동 이상
주베르 증후군
한눈에 알 수 있는 포인트
섹션 제목: “한눈에 알 수 있는 포인트”1. 주베르 증후군이란
섹션 제목: “1. 주베르 증후군이란”주베르 증후군(Joubert syndrome; JS)은 1969년 Marie Joubert에 의해 처음 보고된 선천성 질환입니다3). 일차 섬모(primary cilia)의 구조·기능 이상에 기인하는 실리오패티 중 하나로 분류됩니다.
3가지 주요 증상은 다음과 같습니다.
- 근긴장 저하: 거의 모든 환자에서 나타남
- 발달 지연: 운동·인지 발달의 지연을 동반함
- 어금니 징후(molar tooth sign): 머리 MRI에서 소뇌 충부 저형성과 상소뇌각의 이상 주행으로 어금니 모양의 형태를 보임
유병률은 8만10만 명당 1명으로 추정됩니다1). Ashkenazi Jewish, French-Canadian, Hutterite, 일본인에서 민족적 집적이 보고되었습니다. 상염색체 열성 유전이 주를 이루지만, OFD1 유전자만 X-연관 유전을 합니다1). 34개 이상의 원인 유전자가 동정되었으며, 1040%는 유전학적 원인이 아직 밝혀지지 않았습니다.
JS는 합병 장기 장애의 패턴에 따라 6가지 유형으로 분류됩니다(JSRD 분류)5). 진단 시 연령의 중앙값은 33개월이며3), 형제자매의 재발 위험은 25%입니다2).
| 분류 | 주요 합병증 |
|---|---|
| 순수 JS | 눈·신장 합병증 없음 |
| JS + 망막 이영양증 | 간체-원추체 이영양증 |
| JS + 신장 질환 | 네프론 결핵 |
| JS+안신형 | 망막+신장 |
| JS+간질환 | 선천성 간섬유증 |
| JS+구안지증후군 | 다지증·구강 이상 |
Q
주베르 증후군은 얼마나 드문 질환인가?
A
유병률은 8만~10만 명당 1명으로 추정된다1). 상염색체 열성 유전이 주를 이루며, 부모가 모두 보인자인 경우 형제의 재발 위험은 25%이다2).
2. 주요 증상과 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”JS의 증상은 신생아기부터 유아기에 걸쳐 나타납니다.
- 근긴장 저하: 거의 모든 예에서 나타나며, 수유 곤란의 원인이 됩니다3)
- 호흡 이상: 신생아기에 빈호흡과 무호흡이 교대로 나타납니다2)5). 호흡 부전은 주요 사망 원인 중 하나입니다3)
- 발달 지연: 앉기 획득이 17개월, 시선 고정이 3개월에 불가능한 등의 지연이 나타납니다1)
- 수유·연하 곤란: 진행성 연하 장애를 보이는 예가 있습니다3)
임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)
섹션 제목: “임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)”안과 소견
섹션 제목: “안과 소견”다양한 안과적 이상이 JS의 주요 특징입니다.
망막·시신경 이상
시각 발달은 지연되지만, 46세에 성숙에 도달할 수 있음. 3Hz, 510도의 두부 진전을 동반하는 경우가 있음. 맥락망막염이나 망막 혈관증이 보고됨1).
안면 이상
섹션 제목: “안면 이상”특징적인 안면을 나타냄3)5).
- 돌출된 전두부
- 내안각 주름
- 위로 향한 콧구멍
- 귀의 낮은 위치
전신 소견
섹션 제목: “전신 소견”- 체간 실조증: 근긴장 저하로부터 진행
- 다지증: 8~16%에서 나타나며, 축후성(척골측)이 가장 많음6)
- 척추측만증·에나멜질 형성부전6)
장기 합병증
섹션 제목: “장기 합병증”- 신장 질환: 25~33%에서 동반됨5). 네프론낭증이 가장 많으며, 말기 신부전(ESRD) 도달 중앙값은 11.3세임4). 한편, 51세에 신기능 저하가 시작되어 58세에 투석을 시작한 지연 발현 사례도 보고됨4)
- 간 섬유증: 선천성 간 섬유증을 동반함
- 내분비 이상: 뇌하수체 이상이나 성장호르몬 결핍이 보고됨8)
Q
주베르 증후군에서 가장 흔한 안과 소견은 무엇인가?
3. 원인 및 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인 및 위험 요인”JS는 일차 섬모의 구조 및 기능과 관련된 유전자 변이로 인해 발생한다. 유전 양식은 상염색체 열성이 주를 이루며, OFD1만 X-연쇄 유전을 보인다1).
현재 40개 이상의 원인 유전자가 확인되었다8). 주요 유전자와 빈도는 다음과 같다.
| 유전자 | 빈도·특징 |
|---|---|
| CEP290 | 약 50%. LCA와도 관련 |
| AHI1 | 약 7%. 안신형 4) |
| TMEM67 | JS6형·COACH 증후군 1)7) |
| KATNIP | JS26형 8) |
| 주요 5개 유전자 | 각 6~9%1) |
일차 섬모는 신호 전달에 필수적인 세포 소기관이며, 눈에서는 각막, 수정체, 섬유주, 광수용체, 망막색소상피에 존재합니다. 섬모 이상이 여러 장기에 걸친 증상의 원인이 됩니다.
형제의 재발 위험은 25%이며2), 유전 상담이 권장됩니다.
Q
유전자 패널 검사가 음성인 경우 어떻게 해야 합니까?
A
패널 검사에서 검출되지 않는 경우, 전장 엑솜 분석(WES)이나 게놈 분석으로 진행합니다. 알려진 유전자의 인트론 변이는 표준 분석에서 놓칠 수 있으므로 RNA 분석이 유용한 경우가 있습니다8).
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”영상 진단
섹션 제목: “영상 진단”두부 MRI가 진단의 중심이며, 다음과 같은 특징적 소견을 확인합니다2)5).
- 어금니 징후(molar tooth sign): 축상면에서 소뇌충부 저형성과 상소뇌각의 연장·비후로 인해 어금니 모양을 나타냅니다. JS의 영상 진단 지표입니다.
- 박쥐 날개(bat wing): 제4뇌실의 특징적인 형태 변화2)5)
- Shepherd crook sign: 상소뇌각의 특이적인 주행 패턴2)
단, KATNIP 관련 JS에서는 어금니 징후가 없는 예가 11예 중 4예에서 보고되었습니다8). 어금니 징후의 부재가 JS의 배제 근거가 되지 않는다는 점에 주의가 필요합니다.
유전자 검사
섹션 제목: “유전자 검사”유전자 패널 검사 또는 전장 엑솜 분석(WES)을 통해 확진을 내립니다1)7).
안과 검사
섹션 제목: “안과 검사”전신 평가
섹션 제목: “전신 평가”- 신장·간 초음파 검사(USG) : 신낭종, 신단위결핵, 간섬유증 평가5)
- 요 농축 부하 검사 : 신세뇨관 기능 평가5)
산전 진단
섹션 제목: “산전 진단”초음파 검사는 임신 1112주, 태아 MRI는 2022주부터 시행 가능합니다2)6). 산전 WES도 보고되었습니다7).
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”- 댄디-워커 기형(Dandy-Walker malformation) : 소뇌 충부 저형성을 동반하지만 어금니 징후는 없음
- 메켈-그루버 증후군(Meckel-Gruber syndrome, MKS) : TMEM67 변이가 두 질환에 관여하며, 산전 MKS 진단이 출생 후 JS로 변경된 예가 있음7)
- 바르데-비들 증후군(Bardet-Biedl syndrome) : 비만, 성선기능저하를 동반하는 섬모병증
- 시니어-로켄 증후군(Senior-Løken syndrome) : 망막 이영양증 + 네프론티시스
- 레버 선천성 흑암시(Leber congenital amaurosis, LCA) : CEP290 변이가 두 질환에 관여
5. 표준적 치료법
섹션 제목: “5. 표준적 치료법”JS의 근치적 치료법은 존재하지 않습니다. 대증요법과 다직종 협력을 통한 포괄적 관리가 기본입니다2).
안과 관리
전신 관리
호흡 관리: 신생아기 무호흡 발작에 대해 NIV(비침습적 환기) 등을 사용5)3).
영양 관리: 연하 조영술로 평가하고, 필요에 따라 위루술(G-tube)이나 Nissen 위저부 성형술을 시행3).
신장 기능 관리: 평생 모니터링이 필요합니다. 투석이나 신장 이식이 필요한 경우가 있습니다4)2).
재활 치료: 물리치료·작업치료·언어치료2).
치과 관리로는 법랑질 형성 부전에 대한 불소 도포와 구강 위생 교육이 중요합니다6).
Q
전신 마취 시 어떤 주의가 필요한가요?
A
호흡 중추 이상이 있으므로 오피오이드와 아산화질소 사용을 피한다. 세보플루란이 권장된다5)6). 수술 전에 마취과 의사에게 JS 진단을 알리고, 수술 후 호흡 모니터링을 충분히 시행해야 한다.
Q
신장 모니터링은 언제까지 필요한가?
A
평생에 걸친 정기적인 신기능 평가가 필요하다. 51세에 처음 신기능 저하가 시작되어 58세에 투석 도입에 이른 지연 발현 사례가 보고되어4) 성인기 이후에도 방심할 수 없다.
6. 병태생리학·상세한 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학·상세한 발병 기전”JS의 병태 핵심은 일차 섬모(primary cilia)의 구조·기능 장애이다. 일차 섬모는 세포막에서 돌출된 미세소관 기반 세포 소기관이며, Wnt·Hedgehog·Notch 등의 신호 전달 경로에 필수적이다.
주요 원인 단백질의 기능
섹션 제목: “주요 원인 단백질의 기능”- TMEM67: 995개의 아미노산으로 구성된 막관통 단백질로, 섬모의 transition zone에 위치한다1). 확산 장벽으로서 섬모 내 분자 조성을 유지하는 기능을 가진다. 변이 분포는 MKS와 JS 간에 차이가 있으며, MKS에서는 엑손 8~15에 미스센스 변이가 집중되는 반면, JS에서는 변이가 유전자 전체의 약 1/3에 분산된다1)
- CEP290(nephrocystin-6): 중심소체에 위치하며 전사 인자 ATF4를 활성화한다. JS의 약 50%를 차지하는 가장 빈번한 원인 유전자이다
- AHI1：소포 수송에 관여함4).안신형 JS의 약 7%에서 변이 발견
- KATNIP：미세소관 안정화에 관여함8).JS26형의 원인 유전자이며, 어금니 징후가 없는 표현형을 보일 수 있음
안과적 병태
섹션 제목: “안과적 병태”광수용체 외절은 변형된 일차 섬모이며, 섬모의 연결 섬모(connecting cilium)를 통한 단백질 수송이 시세포 생존에 필수적이다. 섬모 기능 장애로 광수용체가 변성되어 망막 이영양증에 이른다.
소뇌 충부 저형성은 체간 실조의 원인이며, 뇌줄기 이상은 호흡 조절 장애의 기반이 된다. 신장 집합관 상피에 존재하는 일차 섬모의 이상이 네프론낭종을 유발한다.
7. 최신 연구와 향후 전망（연구 단계의 보고）
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망（연구 단계의 보고）”전체 엑솜 분석의 보급과 진단율 향상
섹션 제목: “전체 엑솜 분석의 보급과 진단율 향상”WES의 보급으로 기존에 진단되지 않았던 JS 증례의 유전학적 진단율이 향상되고 있습니다4).
Collard 등(2021)은 61세 여성의 AHI1 관련 JS 증례를 보고했습니다4). 32세에 간상-원뿔형 이영양증으로 진단되어 시력이 6/60으로 저하되었고, 51세에 신기능 저하(eGFR 57 mL/min)가 시작되어 58세에 투석을 도입했습니다. 성인기 지연 발현 사례로서 평생 모니터링의 중요성을 보여주는 증례입니다.
새로운 원인 유전자와 표현형의 확장
섹션 제목: “새로운 원인 유전자와 표현형의 확장”Kozina 등(2023)은 TMEM67의 새로운 복합 이형접합 변이에 의한 JS6형의 5세 여아를 보고했습니다1). 간헐성 외사시, 맥락망막염, 망막 혈관증이 관찰되었습니다.
Tedesco 등(2025)은 KATNIP 관련 JS(JS26형)의 7가계 11명을 검토했습니다8). 11예 중 4예에서 구치 징후가 없었고, 4예에서 뇌하수체 이상, 3예에서 성장호르몬 결핍이 관찰되었습니다. 기존 JS 표현형을 넘어서는 내분비 합병증의 존재를 시사하는 소견입니다.
향후 과제
섹션 제목: “향후 과제”인트론 변이는 WES의 표준 파이프라인으로 검출하기 어려우며, RNA 분석의 병용이 기대됩니다8). 출생 전 WES를 통한 조기 진단 가능성도 검토되고 있습니다7).
8. 참고문헌
섹션 제목: “8. 참고문헌”- Kozina AA, et al. A case of Joubert syndrome caused by novel compound heterozygous variants in the TMEM67 gene. J Int Med Res. 2023;51(10):1-10.
- Montero Torres JA, et al. Radiological features of Joubert syndrome and clinical case presentation. Radiol Case Rep. 2024;19:4167-4172.
- Castellano C, et al. Progressive dysphagia in Joubert syndrome: a report of a rare case. Cureus. 2024;16(8):e66648.
- Collard E, et al. Joubert syndrome diagnosed renally late. Clin Kidney J. 2021;14(3):1017-1019.
- Agarwal BD, et al. Neonatal Joubert syndrome with renal involvement and respiratory distress. Cureus. 2022;14(5):e24907.
- Rafatjou R, et al. Dental management of a child with Joubert syndrome. Iran J Child Neurol. 2022;16(2):137-142.
- Stembalska A, et al. Prenatal versus postnatal diagnosis of Meckel-Gruber and Joubert syndrome in patients with TMEM67 gene variants. Genes. 2021;12(7):1078.
- Tedesco MG, et al. Phenotypic spectrum of KATNIP-associated Joubert syndrome: possible association with pituitary abnormalities. Genes. 2025;16(5):524.