Le syndrome de Joubert (JS) est une maladie congénitale décrite pour la première fois en 1969 par Marie Joubert3). Il est classé parmi les ciliopathies dues à des anomalies structurelles/fonctionnelles des cils primaires.
Les trois signes principaux sont les suivants.
La prévalence est estimée à 1 pour 80 000 à 100 000 personnes1). Des concentrations ethniques ont été rapportées chez les Ashkénazes, les Canadiens français, les Huttérites et les Japonais. La transmission est principalement autosomique récessive, mais le gène OFD1 suit un mode de transmission lié à l’X1). Plus de 34 gènes responsables ont été identifiés, et 10 à 40 % des cas n’ont pas de cause génétique identifiée.
Le JS est classé en 6 types selon le profil des atteintes organiques associées (classification JSRD)5). L’âge médian au diagnostic est de 33 mois3), et le risque de récidive chez les frères et sœurs est de 25 %2).
| Classification | Principales complications |
|---|---|
| JS pur | Pas d’atteinte oculaire ni rénale |
| JS + dystrophie rétinienne | Dystrophie des cônes et bâtonnets |
| JS + maladie rénale | néphronophtise |
| JS + type oculorénal | rétine + rein |
| JS + maladie hépatique | fibrose hépatique congénitale |
| Syndrome de Joubert + syndrome oro-facio-digital | Polydactylie et anomalies buccales |
La prévalence est estimée à 1 personne sur 80 000 à 100 0001). La transmission est principalement autosomique récessive, et si les deux parents sont porteurs, le risque de récidive pour la fratrie est de 25 %2).
Les symptômes de la JS deviennent apparents de la période néonatale à la petite enfance.
De multiples anomalies ophtalmologiques sont une caractéristique majeure du JS.
Anomalies des mouvements oculaires
Apraxie oculomotrice : observée dans environ 80 % des cas. Les saccades horizontales sont sélectivement altérées, avec des mouvements de tête compensatoires (head thrusts) lors des changements de fixation. Elle est souvent remarquée vers l’âge de 4 à 6 mois.
Strabisme : environ 74 %. Des exotropies intermittentes et des strabismes convergents ont été rapportés1)7).
Nystagmus : environ 72 %. Un nystagmus rotatoire est caractéristique7).
Anomalies rétiniennes et du nerf optique
Dystrophie rétinienne : présente dans environ 38 % des cas. Il s’agit le plus souvent d’une dystrophie des cônes et des bâtonnets, détectée par électrorétinogramme anormal. Un cas tardif a été diagnostiqué à 32 ans avec une acuité visuelle réduite à 6/604).
Colobome : environ 30 %. Se présente sous forme de colobome rétinien3).
Atrophie du nerf optique : observée dans environ 22 % des cas.
Ptosis : observé dans environ 44 % des cas.
Le développement visuel est retardé mais peut atteindre la maturité entre 4 et 6 ans. Peut être accompagné d’un tremblement de la tête de 3 Hz et de 5 à 10 degrés. Des choriorétinites et des rétinopathies vasculaires ont été rapportées1).
Présente un faciès caractéristique3)5).
L’apraxie oculomotrice est la plus fréquente, environ 80 %, suivie du strabisme (74 %) et du nystagmus (72 %). Une atteinte sélective des saccades horizontales est caractéristique, souvent détectée par des mouvements compensatoires de la tête appelés head thrusts.
La JS est causée par des mutations de gènes impliqués dans la structure et la fonction des cils primaires. Le mode de transmission est principalement autosomique récessif, à l’exception d’OFD1 qui est lié à l’X 1).
Actuellement, plus de 40 gènes responsables ont été identifiés 8). Les principaux gènes et leurs fréquences sont présentés ci-dessous.
| Gène | Fréquence / Caractéristiques |
|---|---|
| CEP290 | Environ 50%. Également associé à l’LCA |
| AHI1 | Environ 7%. Forme oculo-rénale 4) |
| TMEM67 | JS6 type, syndrome de COACH1)7) |
| KATNIP | JS26 type8) |
| 5 gènes principaux | 6 à 9% chacun1) |
Les cils primaires sont des organites essentiels à la transduction du signal ; dans l’œil, ils sont présents dans la cornée, le cristallin, le trabéculum, les photorécepteurs et l’épithélium pigmentaire rétinien. Les anomalies ciliaires peuvent entraîner des symptômes touchant plusieurs organes.
Le risque de récidive chez les frères et sœurs est de 25 % 2) ; un conseil génétique est recommandé.
Si le panel ne détecte rien, on peut passer à l’analyse de l’exome entier (WES) ou à l’analyse génomique. Les mutations introniques des gènes connus peuvent échapper aux analyses standard ; une analyse de l’ARN peut alors être utile 8).
L’IRM cérébrale est au cœur du diagnostic et permet de confirmer les signes caractéristiques suivants 2)5).
Cependant, dans le JS lié à KATNIP, l’absence du signe de la dent molaire a été rapportée dans 4 cas sur 118). Il est important de noter que l’absence du signe de la dent molaire ne constitue pas un critère d’exclusion du JS.
Le diagnostic de certitude est posé par un panel de gènes ou un séquençage complet de l’exome (WES)1)7).
L’échographie est réalisable à partir de 11-12 semaines de grossesse, et l’IRM fœtale à partir de 20-22 semaines2)6). Le WES prénatal a également été rapporté7).
Il n’existe pas de traitement curatif du JS. La prise en charge repose sur un traitement symptomatique et une gestion globale multidisciplinaire2).
Prise en charge ophtalmologique
Correction de la réfraction : prescription de verres correcteurs adaptés.
Surveillance de l’amblyopie : détection précoce de l’amblyopie associée au strabisme ou aux anomalies de réfraction.
Chirurgie du strabisme et de la ptose palpébrale : envisager un traitement chirurgical si nécessaire.
Réadaptation visuelle : Soutien pour le retard de développement visuel.
Prise en charge systémique
Gestion respiratoire : Utilisation de la ventilation non invasive (VNI) pour les apnées néonatales 5)3).
Gestion nutritionnelle : Évaluation par déglutographie, avec gastrostomie (sonde G) et fundoplicature de Nissen si nécessaire 3).
Gestion de la fonction rénale : Surveillance à vie nécessaire. Dialyse ou transplantation rénale peuvent être nécessaires 4)2).
Réadaptation : Kinésithérapie, ergothérapie, orthophonie 2).
En matière de soins dentaires, l’application de fluor pour l’hypoplasie de l’émail et l’éducation à l’hygiène bucco-dentaire sont importantes6).
En raison d’une anomalie du centre respiratoire, l’utilisation d’opioïdes et de protoxyde d’azote doit être évitée. Le sévoflurane est recommandé 5)6). Il est nécessaire d’informer l’anesthésiste du diagnostic de JS avant l’opération et d’effectuer une surveillance respiratoire postopératoire suffisante.
Une évaluation régulière de la fonction rénale tout au long de la vie est nécessaire. Un cas tardif a été rapporté où la fonction rénale a commencé à décliner à 51 ans et a conduit à la dialyse à 58 ans4), il ne faut donc pas baisser la garde même à l’âge adulte.
La base de la pathologie du JS est un défaut structurel et fonctionnel des cils primaires. Les cils primaires sont des organites microtubulaires qui dépassent de la membrane cellulaire et sont essentiels aux voies de signalisation Wnt, Hedgehog et Notch.
Le segment externe des photorécepteurs est un cil primaire modifié, et le transport des protéines via le cil connecteur est essentiel à la survie des cellules photoréceptrices. Une altération de la fonction ciliaire entraîne une dégénérescence des photorécepteurs, conduisant à une dystrophie rétinienne.
L’hypoplasie du vermis cérébelleux est à l’origine de l’ataxie tronculaire, et les anomalies du tronc cérébral constituent la base des troubles du contrôle respiratoire. Une anomalie des cils primaires présents dans l’épithélium des canaux collecteurs rénaux provoque une néphronophtise.
La généralisation du WES améliore le taux de diagnostic génétique des cas de JS auparavant non diagnostiqués4).
Collard et al. (2021) ont rapporté un cas de syndrome JS lié à AHI1 chez une femme de 61 ans4). Diagnostiquée à 32 ans d’une dystrophie des cônes et bâtonnets avec une acuité visuelle tombée à 6/60, elle a présenté une insuffisance rénale (eGFR 57 mL/min) à 51 ans, nécessitant une dialyse à 58 ans. Ce cas tardif à l’âge adulte souligne l’importance d’un suivi tout au long de la vie.
Kozina et al. (2023) ont rapporté le cas d’une fille de 5 ans atteinte de JS de type 6 due à de nouvelles mutations composites hétérozygotes de TMEM671). Elle présentait une exotropie intermittente, une choroïdorétinite et une rétinopathie vasculaire.
Tedesco et al. (2025) ont étudié 11 patients de 7 familles atteints de JS lié à KATNIP (JS type 26)8). Le signe de la molaire était absent chez 4 des 11 cas, et 4 présentaient des anomalies hypophysaires, 3 un déficit en hormone de croissance. Ces résultats suggèrent la présence de complications endocriniennes au-delà du phénotype JS classique.
Les mutations introniques sont difficiles à détecter par les pipelines standard du WES, et l’utilisation combinée de l’analyse de l’ARN est attendue8). La possibilité d’un diagnostic précoce par WES prénatal est également à l’étude7).
