Le syndrome de Lowe, également appelé syndrome oculo-cérébro-rénal de Lowe, est une maladie métabolique congénitale rare. Il est causé par une mutation du gène OCRL sur le chromosome X, et son mode de transmission est récessif lié à l’X, ce qui fait que la maladie touche presque exclusivement les hommes.
La fréquence de la maladie est d’environ 1 garçon sur 100 000. À l’étranger, certaines sources rapportent 1 cas sur 500 000. Il existe également des cas de mutations de novo, sans antécédents familiaux.
Les trois principales manifestations de ce syndrome sont les suivantes :
Symptômes rénaux : tubulopathie proximale (syndrome de Fanconi)
QLes mères conductrices présentent-elles également des symptômes oculaires ?
A
Chez les femmes conductrices (porteuses), bien qu’elles ne développent pas la maladie, plus de 90 % d’entre elles présentent une opacité du cristallin après l’âge de 10 ans. Cette opacité est caractéristique, en forme de « flocon de neige » (snowflake) avec des opacités corticales radiaires, et est utile pour évaluer les antécédents familiaux.
Les principales plaintes sont une baisse de l’acuité visuelle et une photophobie dès la petite enfance. En cas de nystagmus, des oscillations oculaires sont observées. Un retard du développement moteur dû à une hypotonie et des difficultés alimentaires sont souvent présents dès la naissance.
Ils sont classés en symptômes oculaires et symptômes généraux.
Symptômes oculaires
Cataracte congénitale : bilatérale, présente dès la naissance. Le cristallin est fin et présente souvent une cataracte totale. Elle peut également se présenter sous forme de cataracte lamellaire.
Lenticône postérieur (cône postérieur du cristallin) : souvent associé à la cataracte.
Glaucome : survient dans environ 50 % des cas. Causé par une anomalie de l’angle iridocornéen, il se manifeste par une augmentation de la pression intraoculaire et un buphtalmos. À la gonioscopie, on observe une visibilité réduite de l’éperon scléral et un rétrécissement de la bande ciliaire.
Nystagmus : provoqué par une privation visuelle, une aphakie ou une anomalie rétinienne. Peut persister même après une chirurgie précoce.
Autres : myosis, énophtalmie. Un strabisme et un chéloïde cornéen sont observés chez environ 25 à 35 % des patients, aggravant encore le pronostic visuel.
Symptômes généraux
Hypotonie : sévère dès la naissance. Accompagnée d’une abolition des réflexes ostéotendineux, elle entraîne des difficultés alimentaires et des troubles respiratoires.
Retard du développement psychomoteur : de léger à sévère. Environ 70 % des patients marchent seuls entre 6 et 13 ans.
Épilepsie : observée chez plus de 50 % des patients adultes. Types et sévérité variables.
Syndrome de Fanconi : se manifeste par une acidose métabolique due à un trouble tubulaire proximal, un retard de croissance, une déshydratation, un rachitisme, etc. Présent dès la période néonatale précoce.
Insuffisance rénale chronique : elle progresse avec l’âge et la plupart des patients atteignent un stade 4 à 5 de maladie rénale chronique avant 40 ans.
QQuel est le pronostic visuel ?
A
Le pronostic visuel des patients atteints du syndrome de Lowe est globalement mauvais. En raison de la combinaison de plusieurs facteurs de déficience visuelle (cataracte congénitale, glaucome, nystagmus, chéloïde cornéen, etc.), il est rare que la meilleure acuité visuelle corrigée dépasse 0,2. Une chirurgie précoce de la cataracte et un traitement de l’amblyopie sont importants, mais de nombreux cas n’obtiennent pas une vision suffisante.
La cause du syndrome de Lowe est une mutation du gène OCRL situé sur le chromosome X en Xq25-26. Ce gène code pour l’enzyme inositol-5-phosphatase (OCRL-1).
Les principales fonctions de l’OCRL-1 sont les suivantes :
Métabolisme lipidique : conversion du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) en phosphatidylinositol 4-phosphate (PI4P)
Localisation intracellulaire : principalement dans les puits recouverts de clathrine, les endosomes et l’appareil de Golgi
Implication dans les fonctions cellulaires : essentiel pour le transport des protéines, la transduction du signal cellulaire et la polymérisation du cytosquelette d’actine
Le mode de transmission étant récessif lié à l’X, la maladie touche presque exclusivement les hommes. Les femmes sont conductrices et transmettent la mutation à la génération suivante. Il existe également des cas de mutation spontanée sans antécédents familiaux.
Les principaux facteurs de risque sont les suivants :
Le diagnostic définitif du syndrome de Lowe repose sur un test génétique ou une mesure de l’activité enzymatique. Chez un garçon présentant une cataracte congénitale, une hypotonie et un retard de développement, ce syndrome doit être activement suspecté.
Les principales étapes du diagnostic sont les suivantes.
Examen
Contenu
Test génétique
Analyse des mutations du gène OCRL. Identifie plus de 95 % des hommes atteints.
Mesure de l’activité enzymatique
Diminution de l’activité OCRL-1 dans les fibroblastes cutanés en culture
Diagnostic prénatal
Détection de la cataracte par échographie fœtale, augmentation de l’alpha-fœtoprotéine dans le liquide amniotique
Analyses sanguines
Acidose métabolique, hypokaliémie, diminution du débit de filtration glomérulaire, élévation de la créatine kinase, etc.
Analyse d’urine
Aminoacidurie, hypercalciurie, protéinurie de faible poids moléculaire
Pour le diagnostic des femmes conductrices, l’examen ophtalmologique est utile, et plus de 90 % des femmes conductrices âgées de 10 ans ou plus présentent une opacité cristallinienne en flocon de neige.
L’IRM (en séquence T2) peut montrer des lésions hyperintenses périventriculaires et profondes ainsi qu’une légère dilatation ventriculaire. En cas de suspicion d’épilepsie, un électroencéphalogramme est réalisé.
Il n’existe pas de traitement curatif ; le traitement est principalement symptomatique pour chaque atteinte d’organe. Une prise en charge par une équipe pluridisciplinaire est essentielle.
Pour minimiser l’amblyopie par privation, une chirurgie de la cataracte dans les 3 premiers mois de vie est recommandée. Pendant la petite enfance, on laisse souvent l’œil en état d’aphakie en raison du risque de complications, et on soutient le développement visuel avec des lunettes aphakiques ou des lentilles de contact. En cas de problèmes comportementaux ou de glaucome ou de lésions cornéennes associés, la gestion des lentilles de contact peut être difficile.
La plupart des cas de glaucome associé nécessitent un traitement chirurgical. Les principales options chirurgicales sont les suivantes :
Goniotomie
Trabéculotomie
Chirurgie de shunt tubulaire
Il n’existe pas de consensus sur la technique chirurgicale, et le choix doit être adapté à chaque cas. Un dépistage régulier du glaucome tous les 6 mois est nécessaire.
Une excision chirurgicale peut être possible, mais les récidives sont fréquentes et souvent plus agressives que la lésion initiale. Il n’existe pas de traitement établi pour l’éradication.
Hypotonie musculaire : intervention précoce par kinésithérapie et ergothérapie
Symptômes neurologiques et psychiatriques : la clomipramine, la paroxétine et la rispéridone ont montré une certaine efficacité dans des rapports
Acidose tubulaire rénale : correction par des alcalins tels que le bicarbonate de sodium
Prévention du rachitisme : supplémentation en vitamine D, surveillance régulière de l’hormone parathyroïdienne et du calcium
Prévention de la déshydratation : une perfusion intraveineuse peut être nécessaire en cas de déshydratation chez le nourrisson
QPeut-on insérer un implant intraoculaire après une chirurgie de la cataracte ?
A
Lors de la chirurgie de la cataracte chez le nourrisson, on évite traditionnellement d’insérer un implant intraoculaire en raison du risque élevé de complications et de la nécessité possible d’une chirurgie supplémentaire, laissant l’œil aphake. Une insertion d’implant peut être envisagée après la croissance, mais la présence de glaucome ou de lésions cornéennes complique la prise en charge.
La physiopathologie du syndrome de Lowe repose sur une perte de fonction de l’enzyme OCRL-1. L’OCRL-1 est une inositol-5-phosphatase qui catalyse la déphosphorylation du PIP2 en PI4P ; son dysfonctionnement entraîne une accumulation excessive de PIP2 dans la cellule.
L’accumulation de PIP2 perturbe les fonctions cellulaires suivantes :
Trouble du transport protéique : le transport approprié des protéines dans les endosomes et l’appareil de Golgi est inhibé. Dans le rein, les divers transporteurs du tubule proximal deviennent dysfonctionnels, entraînant un syndrome de Fanconi.
Anomalie du cytosquelette d’actine : le PIP2 régule la polymérisation de l’actine, et son accumulation affecte la morphologie et la motilité cellulaires.
Mécanisme des symptômes oculaires : une activité normale de l’OCRL-1 est nécessaire à la migration et à la différenciation des cellules épithéliales dans l’œil ; son dysfonctionnement entraîne un trouble de la migration des cellules épithéliales du cristallin, provoquant une cataracte congénitale. Des anomalies de l’angle iridocornéen sont à l’origine du glaucome.
L’OCRL-1 est localisée dans les puits recouverts de clathrine, les endosomes et l’appareil de Golgi, jouant un rôle central dans le trafic membranaire intracellulaire. Cette implication étendue est considérée comme la cause des divers symptômes touchant l’œil, le cerveau et les reins.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Des recherches sont en cours sur les effets complémentaires de la rapamycine et des statines, visant à moduler la voie mTOR et à intervenir sur le métabolisme du cholestérol pour traiter les troubles du cytosquelette et du transport dus à un dysfonctionnement d’OCRL-1. À ce jour, ces études en sont encore au stade de la recherche animale et fondamentale, et n’ont pas abouti à une application clinique.
Possibilités de thérapie génique et de traitement enzymatique substitutif
Des recherches fondamentales sur une approche de thérapie génique visant à introduire une copie fonctionnelle du gène OCRL dans les cellules cibles sont en cours. Cependant, en raison de la diversité des organes cibles, les défis pour une application pratique sont importants et, à l’heure actuelle, aucun essai clinique n’a encore été entrepris.
