Hội chứng Lowe (Lowe syndrome) là một rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hiếm gặp, còn được gọi là hội chứng mắt-não-thận Lowe. Nguyên nhân do đột biến gen OCRL trên nhiễm sắc thể X, và vì di truyền liên kết X lặn nên bệnh hầu như chỉ xảy ra ở nam giới.
Tần suất mắc bệnh ước tính khoảng 1 trên 100.000 trẻ em nam. Trong khi đó, có báo cáo ở nước ngoài là 1 trên 500.000. Cũng có những trường hợp xảy ra do đột biến mới (đột biến de novo) không có tiền sử gia đình.
QNgười mẹ mang gen bệnh có biểu hiện triệu chứng mắt không?
A
Ở phụ nữ mang gen bệnh (carrier), bệnh không khởi phát, nhưng hơn 90% người trên 10 tuổi có đục thủy tinh thể. Đục thủy tinh thể này được quan sát đặc trưng dưới dạng đục vỏ xuyên tâm hình “bông tuyết” (snowflake), hữu ích trong đánh giá tiền sử gia đình.
Giảm thị lực và sợ ánh sáng từ giai đoạn trẻ nhỏ là triệu chứng chính. Nếu kèm rung giật nhãn cầu, có thể quan sát thấy mắt dao động. Chậm phát triển vận động và khó khăn khi ăn do giảm trương lực cơ thường xuất hiện sớm từ khi sinh.
Được phân loại thành triệu chứng mắt và triệu chứng toàn thân.
Triệu chứng mắt
Đục thủy tinh thể bẩm sinh: Xuất hiện từ khi sinh ra ở cả hai mắt. Thủy tinh thể mỏng, thường biểu hiện đục toàn bộ. Đôi khi cũng có thể được nhận thấy dưới dạng đục thủy tinh thể lớp.
Thấu kính hình nón sau (thấu kính hình nón cực sau): Thường đi kèm với đục thủy tinh thể.
Glôcôm: Xảy ra ở khoảng 50% trường hợp. Nguyên nhân do bất thường góc tiền phòng, gây tăng nhãn áp và mắt bò (buphthalmos). Soi góc tiền phòng (gonioscopy) cho thấy giảm khả năng nhìn thấy gai củng mạc và hẹp dải thể mi.
Rung giật nhãn cầu: Gây ra do thiếu thị giác, không có thể thủy tinh hoặc bất thường võng mạc. Có thể tồn tại ngay cả sau phẫu thuật sớm.
Khác: co đồng tử, lõm mắt. Khoảng 25-35% bệnh nhân có lác và sẹo giác mạc dạng sừng, làm tiên lượng thị lực xấu hơn.
Triệu chứng toàn thân
Giảm trương lực cơ (hypotonia): Nặng ngay từ khi sinh. Kèm theo mất phản xạ gân sâu, gây khó khăn trong ăn uống và hô hấp.
Chậm phát triển tâm thần: Từ nhẹ đến nặng. Khoảng 70% bệnh nhân có thể tự đi được trong độ tuổi 6–13.
Động kinh: Gặp ở hơn 50% bệnh nhân trưởng thành. Loại và mức độ nghiêm trọng khác nhau.
Hội chứng Fanconi: Do rối loạn chức năng ống thận gần, gây nhiễm toan chuyển hóa, chậm tăng trưởng, mất nước và còi xương. Xuất hiện từ giai đoạn sơ sinh sớm.
Suy thận mạn: Tiến triển theo tuổi, hầu hết bệnh nhân đạt đến giai đoạn 4–5 của bệnh thận mạn trước 40 tuổi.
QTiên lượng thị lực như thế nào?
A
Tiên lượng thị lực ở bệnh nhân hội chứng Lowe nhìn chung là xấu. Do sự chồng chéo của nhiều yếu tố suy giảm thị lực như đục thủy tinh thể bẩm sinh, glôcôm, rung giật nhãn cầu và sẹo lồi giác mạc, hiếm khi thị lực tốt nhất có điều chỉnh vượt quá 0,2. Phẫu thuật đục thủy tinh thể sớm và điều trị nhược thị rất quan trọng, nhưng nhiều trường hợp không đạt được thị lực đầy đủ.
Nguyên nhân của hội chứng Lowe là đột biến gen OCRL nằm trên nhiễm sắc thể X tại vị trí Xq25-26. Gen này mã hóa enzyme inositol-5-phosphatase (OCRL-1).
Các chức năng chính của OCRL-1 như sau:
Chuyển hóa lipid: Chuyển đổi phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) thành phosphatidylinositol 4-phosphate (PI4P)
Định vị nội bào: Chủ yếu tồn tại trong hố phủ clathrin, nội bào và bộ máy Golgi
Tham gia vào chức năng tế bào: Cần thiết cho vận chuyển protein, truyền tín hiệu tế bào và trùng hợp khung xương tế bào actin
Vì kiểu di truyền là lặn liên kết X, bệnh hầu như chỉ ảnh hưởng đến nam giới. Phụ nữ là người mang gen, truyền đột biến cho thế hệ sau. Cũng có trường hợp xảy ra do đột biến mới mà không có tiền sử gia đình.
Chẩn đoán xác định hội chứng Lowe được thực hiện bằng xét nghiệm di truyền hoặc đo hoạt tính enzyme. Cần nghi ngờ mạnh hội chứng này ở trẻ nam có đục thủy tinh thể bẩm sinh, giảm trương lực cơ và chậm phát triển.
Các bước chẩn đoán chính được trình bày dưới đây.
Xét nghiệm
Nội dung
Xét nghiệm di truyền
Phân tích đột biến gen OCRL. Xác định hơn 95% nam giới mắc bệnh
Đo hoạt tính enzyme
Chứng minh giảm hoạt tính OCRL-1 trong nuôi cấy nguyên bào sợi da
Chẩn đoán trước sinh
Phát hiện đục thủy tinh thể qua siêu âm thai, tăng alpha-fetoprotein trong nước ối
Xét nghiệm máu
Nhiễm toan chuyển hóa, hạ kali máu, giảm tốc độ lọc cầu thận, tăng creatine kinase, v.v.
Xét nghiệm nước tiểu
Amino niệu, tăng canxi niệu, protein niệu phân tử lượng thấp
Khám mắt rất hữu ích để chẩn đoán phụ nữ mang gen bệnh; hơn 90% phụ nữ mang gen trên 10 tuổi có đục thủy tinh thể dạng bông tuyết (snowflake).
Soi góc tiền phòng (gonioscopy) có thể xác nhận bất thường góc tiền phòng (giảm khả năng nhìn thấy gai củng mạc, hẹp dải thể mi). Chụp cắt lớp quang học kết hợp đoạn trước (AS-OCT) có thể được sử dụng như xét nghiệm hỗ trợ, nhưng không thay thế soi góc. Cần đo nhãn áp, khám đáy mắt và đánh giá thần kinh thị giác định kỳ.
MRI (chuỗi xung T2) có thể cho thấy tổn thương tăng tín hiệu quanh não thất và sâu, cùng với giãn nhẹ não thất. Nếu nghi ngờ động kinh, hãy thực hiện điện não đồ (EEG).
Không có phương pháp điều trị triệt để, và điều trị tập trung vào liệu pháp triệu chứng cho từng rối loạn cơ quan. Việc quản lý bởi một nhóm đa chuyên khoa là cần thiết.
Phẫu thuật đục thủy tinh thể được khuyến cáo trong vòng 3 tháng đầu đời để giảm thiểu nhược thị do thiếu kích thích. Ở trẻ sơ sinh, mắt thường được để không có thủy tinh thể (aphakic) do nguy cơ biến chứng, và sự phát triển thị giác được hỗ trợ bằng kính aphakic hoặc kính áp tròng. Việc quản lý kính áp tròng có thể khó khăn nếu có vấn đề về hành vi hoặc biến chứng như glôcôm hoặc bệnh giác mạc.
Giảm trương lực cơ: Can thiệp sớm bằng vật lý trị liệu và hoạt động trị liệu
Triệu chứng thần kinh và tâm thần: Clomipramine, paroxetine và risperidone cho thấy hiệu quả nhất định trong một số báo cáo
Nhiễm toan ống thận: Chỉnh sửa bằng các chế phẩm kiềm như natri bicarbonate
Phòng ngừa còi xương: Bổ sung vitamin D, theo dõi định kỳ hormone tuyến cận giáp và canxi
Xử trí mất nước: Đối với mất nước ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, có thể cần truyền dịch tĩnh mạch
QCó thể đặt thủy tinh thể nhân tạo sau phẫu thuật đục thủy tinh thể không?
A
Trong phẫu thuật đục thủy tinh thể ở trẻ sơ sinh, thường để mắt không có thủy tinh thể (vô thủy tinh thể) theo truyền thống do nguy cơ biến chứng cao và khả năng cần phẫu thuật bổ sung. Việc đặt thủy tinh thể nhân tạo có thể được xem xét sau khi trẻ lớn lên, nhưng sự hiện diện của glôcôm hoặc bệnh giác mạc làm phức tạp việc quản lý.
Cơ sở bệnh lý của hội chứng Lowe là sự mất chức năng của enzyme OCRL-1. OCRL-1 là một inositol 5-phosphatase xúc tác quá trình khử phosphoryl hóa PIP2 thành PI4P, và sự rối loạn chức năng này dẫn đến tích tụ quá mức PIP2 trong tế bào.
Sự tích tụ PIP2 làm suy yếu các chức năng tế bào sau:
Rối loạn vận chuyển protein: Sự vận chuyển protein thích hợp trong nội bào và bộ máy Golgi bị ức chế. Nhiều chất vận chuyển ở ống lượn gần của thận bị rối loạn chức năng, dẫn đến hội chứng Fanconi.
Bất thường khung xương tế bào actin: PIP2 điều hòa sự trùng hợp actin, và sự tích tụ của nó ảnh hưởng đến hình dạng và vận động của tế bào.
Cơ chế triệu chứng mắt: Hoạt động bình thường của OCRL-1 cần thiết cho sự di chuyển và biệt hóa của tế bào biểu mô trong mắt, và sự suy giảm của nó gây rối loạn di chuyển tế bào biểu mô thủy tinh thể, dẫn đến đục thủy tinh thể bẩm sinh. Bất thường phát triển góc tiền phòng gây ra bệnh tăng nhãn áp.
OCRL-1 khu trú tại các hố có màng bọc clathrin, nội bào và bộ máy Golgi, đóng vai trò trung tâm trong vận chuyển màng nội bào. Sự tham gia rộng rãi này được cho là nguyên nhân gây ra các triệu chứng đa dạng ở mắt, não và thận.
7. Nghiên cứu Mới nhất và Triển vọng Tương lai (Báo cáo Giai đoạn Nghiên cứu)
Các tác dụng bổ sung của rapamycin và statin nhằm điều chỉnh con đường mTOR và can thiệp chuyển hóa cholesterol để điều trị rối loạn tế bào và vận chuyển do rối loạn chức năng OCRL-1 đang được nghiên cứu. Hiện tại, nghiên cứu vẫn ở giai đoạn thí nghiệm trên động vật và nghiên cứu cơ bản, chưa đạt đến ứng dụng lâm sàng.
Khả năng của Liệu pháp Gen và Liệu pháp Thay thế Enzyme
Nghiên cứu cơ bản về phương pháp liệu pháp gen đưa bản sao chức năng của gen OCRL vào tế bào đích đang được tiến hành. Tuy nhiên, do có nhiều cơ quan đích, những thách thức đối với ứng dụng thực tế là rất lớn và hiện tại chưa đạt đến giai đoạn thử nghiệm lâm sàng.
