Синдром Лоу (Lowe syndrome), также называемый окулоцереброренальным синдромом Лоу, является редким врожденным нарушением обмена веществ. Он вызван мутацией гена OCRL на X-хромосоме, и, поскольку наследование сцеплено с X-хромосомой и является рецессивным, заболевание проявляется почти исключительно у мужчин.
Частота встречаемости составляет примерно 1 на 100 000 новорожденных мальчиков. В то же время за рубежом сообщается о 1 случае на 500 000 человек. Также существуют случаи, возникающие как спонтанная мутация (de novo) без семейного анамнеза.
Триада основных проявлений данного синдрома следующая:
Глазные симптомы: врожденная катаракта, глаукома и др.
Почечные симптомы: поражение проксимальных канальцев (синдром Фанкони)
QПоявляются ли глазные симптомы у матерей-носителей?
A
У женщин-носителей (carrier) заболевание не развивается, однако у более чем 90% в возрасте старше 10 лет наблюдается помутнение хрусталика. Оно характерно выглядит как радиальные кортикальные помутнения в виде «снежинок» (snowflake) и полезно для оценки семейного анамнеза.
Основными жалобами являются снижение зрения и светобоязнь, начиная с младенческого возраста. При наличии нистагма наблюдается дрожание глазных яблок. Часто с раннего периода после рождения отмечаются задержка моторного развития из-за мышечной гипотонии и трудности с кормлением.
Врожденная катаракта: двусторонняя, присутствует с рождения. Хрусталик тонкий, часто наблюдается полная катаракта. Иногда проявляется как слоистая катаракта.
Задний конус хрусталика (задний полярный конус хрусталика): часто сочетается с катарактой.
Глаукома: развивается примерно у 50% пациентов. Причиной является аномалия угла передней камеры, проявляется повышением внутриглазного давления и буфтальмом. При гониоскопии отмечаются снижение видимости склеральной шпоры и сужение цилиарной полосы.
Нистагм: возникает вследствие зрительной депривации, афакии или патологии сетчатки. Может сохраняться даже после раннего хирургического вмешательства.
Другое: миоз, энофтальм. У 25–35% пациентов отмечаются косоглазие и келоид роговицы, что дополнительно ухудшает зрительный прогноз.
Системные проявления
Мышечная гипотония: выраженная с рождения. Сопровождается отсутствием глубоких сухожильных рефлексов, вызывает трудности с кормлением и дыханием.
Задержка психического развития: варьирует от легкой до тяжелой. Около 70% пациентов начинают самостоятельно ходить в возрасте от 6 до 13 лет.
Эпилепсия: наблюдается более чем у 50% взрослых пациентов. Тип и тяжесть варьируют.
Синдром Фанкони: проявляется метаболическим ацидозом, задержкой роста, дегидратацией, рахитом вследствие поражения проксимальных канальцев. Выявляется с раннего неонатального периода.
Хроническая почечная недостаточность: прогрессирует с возрастом, и у большинства пациентов к 40 годам развивается хроническая болезнь почек 4–5 стадии.
QКаков прогноз по зрению?
A
Прогноз по зрению у пациентов с синдромом Лоу в целом неблагоприятный. Из-за сочетания множественных факторов нарушения зрения, таких как врожденная катаракта, глаукома, нистагм и келоид роговицы, максимальная корригированная острота зрения редко превышает 0,2. Ранняя хирургия катаракты и лечение амблиопии важны, но во многих случаях достаточное зрение не достигается.
Причина синдрома Лоу — мутация гена OCRL, расположенного на X-хромосоме в локусе Xq25-26. Этот ген кодирует фермент инозитол-5-фосфатазу (OCRL-1).
Основные функции OCRL-1 следующие:
Липидный обмен: превращение фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) в фосфатидилинозитол-4-фосфат (PI4P)
Внутриклеточная локализация: в основном присутствует в клатриновых ямках, эндосомах и аппарате Гольджи
Участие в клеточных функциях: необходим для транспорта белков, передачи клеточных сигналов и полимеризации актинового цитоскелета
Тип наследования — X-сцепленный рецессивный, поэтому заболевание встречается почти исключительно у мужчин. Женщины являются носителями и передают мутацию следующему поколению. Также возможны случаи возникновения мутации de novo без семейного анамнеза.
Окончательный диагноз синдрома Лоу устанавливается с помощью генетического тестирования или измерения активности фермента. У мальчиков с врожденной катарактой, мышечной гипотонией и задержкой развития следует активно подозревать данный синдром.
Основные этапы диагностики приведены ниже.
Исследование
Описание
Генетическое тестирование
Анализ мутаций гена OCRL. Выявляет более 95% случаев у пораженных мужчин.
Измерение активности фермента
Снижение активности OCRL-1 в культуре фибробластов кожи
Пренатальная диагностика
Выявление катаракты при УЗИ плода, повышение альфа-фетопротеина в амниотической жидкости
Анализ крови
Метаболический ацидоз, гипокалиемия, снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение креатинкиназы и др.
Для диагностики женщин-носителей полезно офтальмологическое обследование: у более чем 90% женщин-носителей старше 10 лет обнаруживаются снежинкообразные помутнения хрусталика.
При гониоскопии можно выявить аномалии угла передней камеры (снижение видимости склеральной шпоры, сужение цилиарной полосы). Оптическая когерентная томография переднего сегмента (ОКТ-ПС) может использоваться как вспомогательный метод, но не заменяет гониоскопию. Также необходимо регулярно проводить тонометрию, офтальмоскопию и оценку зрительного нерва.
При МРТ (Т2-взвешенные изображения) могут выявляться перивентрикулярные и глубокие гиперинтенсивные очаги, а также легкое расширение желудочков. При подозрении на эпилепсию проводится электроэнцефалография.
Радикального лечения не существует, основное внимание уделяется симптоматической терапии каждого органного поражения. Обязательно ведение пациента мультидисциплинарной командой.
Для минимизации депривационной амблиопии рекомендуется проведение операции по удалению катаракты в течение первых 3 месяцев жизни. В младенческом возрасте часто оставляют афакичное состояние из-за риска осложнений, а для поддержки зрительного развития используют афакичные очки или контактные линзы. При наличии поведенческих проблем или сопутствующих глаукомы и поражений роговицы управление контактными линзами может быть затруднено.
Хирургическое иссечение возможно, но часто рецидивирует, иногда более агрессивно, чем в первый раз. Установленного метода лечения для полного излечения не существует.
Мышечная гипотония: раннее вмешательство с физиотерапией и трудотерапией
Неврологические и психические симптомы: есть сообщения об определенной эффективности кломипрамина, пароксетина и рисперидона
Почечный тубулярный ацидоз: коррекция щелочными препаратами, такими как бикарбонат натрия
Профилактика рахита: прием витамина D, регулярный мониторинг паратгормона и кальция
Борьба с обезвоживанием: при обезвоживании в младенческом и раннем детском возрасте может потребоваться внутривенная инфузия
QМожно ли имплантировать интраокулярную линзу после операции по удалению катаракты?
A
При операции по удалению катаракты в младенческом возрасте традиционно часто оставляют афакию без имплантации интраокулярной линзы из-за высокого риска осложнений и возможной необходимости повторных операций. В некоторых случаях имплантацию линзы рассматривают после взросления, однако сопутствующая глаукома или патология роговицы усложняют ведение.
В основе патогенеза синдрома Лоу лежит потеря функции фермента OCRL-1. OCRL-1 представляет собой инозитол-5-фосфатазу, катализирующую дефосфорилирование PIP2 до PI4P; дисфункция этого фермента приводит к избыточному накоплению PIP2 в клетках.
Накопление PIP2 нарушает следующие клеточные функции:
Нарушение транспорта белков: нарушается правильный транспорт белков в эндосомах и аппарате Гольджи. В почках это приводит к дисфункции различных транспортеров проксимальных канальцев, вызывая синдром Фанкони.
Аномалия актинового цитоскелета: PIP2 регулирует полимеризацию актина, и его накопление влияет на форму и подвижность клеток
Механизм глазных симптомов: Нормальная активность OCRL-1 необходима для миграции и дифференцировки эпителиальных клеток в глазу; её нарушение приводит к нарушению миграции эпителия хрусталика и вызывает врождённую катаракту. Аномалии развития угла передней камеры являются причиной глаукомы
OCRL-1 локализуется в клатриновых ямках, эндосомах и аппарате Гольджи, играя центральную роль во внутриклеточном мембранном транспорте. Считается, что такое широкое вовлечение является причиной разнообразных симптомов в глазах, мозге и почках.
7. Новейшие исследования и перспективы (сообщения на стадии исследований)
Изучается дополнительный эффект рапамицина и статинов, направленный на регуляцию пути mTOR и вмешательство в метаболизм холестерина при нарушениях цитоскелета и транспорта, вызванных дисфункцией OCRL-1. В настоящее время исследования находятся на стадии экспериментов на животных и фундаментальных исследований, до клинического применения еще далеко.
Возможности генной терапии и ферментозаместительной терапии
Проводятся фундаментальные исследования подходов генной терапии, направленных на введение функциональной копии гена OCRL в клетки-мишени. Однако из-за множества органов-мишеней существуют значительные трудности для практического применения, и в настоящее время исследования не дошли до стадии клинических испытаний.
