La sindrome di Lowe, nota anche come sindrome oculocerebrorenale di Lowe, è una rara malattia metabolica congenita. È causata da mutazioni nel gene OCRL sul cromosoma X e, poiché la trasmissione è recessiva legata all’X, la malattia colpisce quasi esclusivamente i maschi.
L’incidenza è di circa 1 su 100.000 neonati maschi. Tuttavia, alcuni studi internazionali riportano un’incidenza di 1 su 500.000. Esistono anche casi dovuti a mutazioni de novo senza storia familiare.
La triade principale di questa sindrome è la seguente:
Sintomi renali: disfunzione del tubulo prossimale (sindrome di Fanconi)
QLe madri portatrici presentano sintomi oculari?
A
Nelle donne portatrici, sebbene non sviluppino la malattia, oltre il 90% di quelle di età superiore ai 10 anni presenta opacità del cristallino. Queste appaiono caratteristicamente come opacità corticali radiali a forma di “fiocco di neve” e sono utili per la valutazione della storia familiare.
I principali sintomi riferiti sono la riduzione della vista e la fotofobia fin dall’infanzia. Se presente nistagmo, si osserva un movimento oscillatorio degli occhi. Spesso si osservano ritardo dello sviluppo motorio dovuto a ipotonia e difficoltà di alimentazione già dalla nascita.
I segni clinici si dividono in oculari e sistemici.
Sintomi oculari
Cataratta congenita: bilaterale, presente dalla nascita. Il cristallino è sottile e spesso si presenta come cataratta totale. Può anche manifestarsi come cataratta lamellare.
Glaucoma: si manifesta in circa il 50% dei casi. Causato da anomalie dell’angolo camerulare, si presenta con aumento della pressione intraoculare e buftalmo. Alla gonioscopia si osserva ridotta visibilità della cresta sclerale e restringimento della banda ciliare.
Nistagmo: causato da deprivazione visiva, afachia o anomalie retiniche. Può persistere anche dopo un intervento chirurgico precoce.
Altri: miosi, enoftalmo. Nel 25-35% circa dei pazienti si riscontrano strabismo e cheloide corneale, che peggiorano ulteriormente la prognosi visiva.
Sintomi sistemici
Ipotonia: grave fin dalla nascita. Associata ad assenza di riflessi tendinei profondi, causa difficoltà di alimentazione e problemi respiratori.
Ritardo dello sviluppo psicomotorio: da lieve a grave. Circa il 70% dei pazienti raggiunge la deambulazione autonoma tra i 6 e i 13 anni.
Epilessia: presente in oltre il 50% dei pazienti adulti. Tipo e gravità variabili.
Sindrome di Fanconi: acidosi metabolica, disturbi della crescita, disidratazione e rachitismo dovuti a disfunzione del tubulo prossimale. Si manifesta già nel periodo neonatale.
Insufficienza renale cronica: progredisce con l’età e molti pazienti raggiungono lo stadio 4-5 della malattia renale cronica entro i 40 anni.
QQual è la prognosi visiva?
A
La prognosi visiva nei pazienti con sindrome di Lowe è generalmente sfavorevole. A causa della combinazione di più fattori di danno visivo come cataratta congenita, glaucoma, nistagmo e cheloide corneale, è raro che la migliore acuità visiva corretta superi 0,2. Sebbene la chirurgia precoce della cataratta e il trattamento dell’ambliopia siano importanti, in molti casi non si ottiene una visione sufficiente.
La sindrome di Lowe è causata da mutazioni nel gene OCRL situato sul cromosoma X in Xq25-26. Questo gene codifica per l’enzima inositolo-5-fosfatasi (OCRL-1).
Le principali funzioni di OCRL-1 sono le seguenti.
Metabolismo lipidico: converte il fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2) in fosfatidilinositolo 4-fosfato (PI4P)
Localizzazione intracellulare: presente principalmente in fossette rivestite di clatrina, endosomi e apparato di Golgi
Ruolo nelle funzioni cellulari: essenziale per il trasporto proteico, la trasduzione del segnale cellulare e la polimerizzazione del citoscheletro di actina
Poiché la modalità di trasmissione è recessiva legata all’X, la malattia colpisce quasi esclusivamente i maschi. Le femmine sono portatrici e possono trasmettere la mutazione alla generazione successiva. Esistono anche casi di mutazione de novo senza storia familiare.
I principali fattori di rischio sono elencati di seguito.
La diagnosi definitiva della sindrome di Lowe si effettua tramite test genetico o misurazione dell’attività enzimatica. Nei maschi con cataratta congenita, ipotonia e ritardo dello sviluppo, è necessario sospettare attivamente questa sindrome.
Di seguito sono riportate le principali procedure diagnostiche.
Esame
Contenuto
Test genetico
Analisi delle mutazioni del gene OCRL. Identifica oltre il 95% dei maschi affetti.
Misurazione dell’attività enzimatica
Dimostrazione della ridotta attività di OCRL-1 nella coltura di fibroblasti cutanei
Diagnosi prenatale
Rilevamento della cataratta tramite ecografia fetale, aumento dell’alfa-fetoproteina nel liquido amniotico
Esami del sangue
Acidosi metabolica, ipokaliemia, riduzione della filtrazione glomerulare, aumento della creatinchinasi, ecc.
Esame delle urine
Aminoaciduria, ipercalciuria, proteinuria a basso peso molecolare
Per la diagnosi nelle donne portatrici è utile l’esame oftalmologico; oltre il 90% delle donne portatrici di età superiore a 10 anni presenta opacità del cristallino a forma di fiocco di neve (snowflake).
Con la gonioscopia si possono rilevare anomalie dell’angolo (ridotta visibilità della cresta sclera, restringimento della banda ciliare). La tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT) può essere utilizzata come esame complementare, ma non sostituisce la gonioscopia. La tonometria, l’esame del fondo oculare e la valutazione del nervo ottico devono essere eseguiti regolarmente.
La risonanza magnetica (T2 pesata) può mostrare lesioni iperintense periventricolari e profonde, nonché una lieve dilatazione ventricolare. Se si sospetta epilessia, eseguire un elettroencefalogramma.
Non esiste una terapia curativa; il trattamento è principalmente sintomatico per i vari organi colpiti. È essenziale una gestione multidisciplinare in team.
Per ridurre al minimo l’ambliopia da deprivazione, si raccomanda la chirurgia della cataratta entro i primi 3 mesi di vita. Durante l’infanzia, spesso si lascia l’occhio in stato afachico per considerare il rischio di complicanze, e si supporta lo sviluppo visivo con occhiali afachici o lenti a contatto. La gestione con lenti a contatto può essere difficile in presenza di problemi comportamentali o complicanze come glaucoma o patologie corneali.
La maggior parte dei casi con glaucoma associato richiede un trattamento chirurgico. Le principali opzioni chirurgiche sono le seguenti:
Goniotomia
Trabeculotomia
Chirurgia con tubo di drenaggio
Non esiste un consenso consolidato sulla tecnica chirurgica, e la scelta deve essere personalizzata in base al caso. È necessario uno screening regolare per il glaucoma ogni 6 mesi.
L’escissione chirurgica può essere possibile, ma spesso recidiva, talvolta in modo più aggressivo rispetto alla lesione iniziale. Non esiste un trattamento consolidato per l’eradicazione.
Ipotonia muscolare: intervento precoce con fisioterapia e terapia occupazionale
Sintomi neurologici e psichiatrici: clomipramina, paroxetina e risperidone hanno mostrato una certa efficacia in alcuni studi
Acidosi tubulare renale: correzione con alcalini come il bicarbonato di sodio
Prevenzione del rachitismo: supplementazione di vitamina D, monitoraggio regolare dell’ormone paratiroideo e del calcio
Gestione della disidratazione: nei neonati e nei bambini piccoli, la disidratazione può richiedere fluidi per via endovenosa
QÈ possibile impiantare una lente intraoculare dopo l'intervento di cataratta?
A
Nell’intervento di cataratta in età infantile, spesso si evita tradizionalmente l’impianto di una lente intraoculare, lasciando l’occhio afachico, a causa dell’alto rischio di complicanze e della possibile necessità di ulteriori interventi. In alcuni casi si può considerare l’impianto di una lente intraoculare in età adulta, ma la presenza di glaucoma o patologie corneali complica la gestione.
Alla base della patologia della sindrome di Lowe vi è la perdita di funzione dell’enzima OCRL-1. L’OCRL-1 è un inositolo 5-fosfatasi che catalizza la defosforilazione di PIP2 a PI4P; la sua disfunzione porta a un accumulo eccessivo di PIP2 intracellulare.
L’accumulo di PIP2 compromette le seguenti funzioni cellulari:
Alterazione del trasporto proteico: il corretto trasporto delle proteine negli endosomi e nell’apparato di Golgi viene inibito. Nel rene, i molteplici trasportatori del tubulo prossimale diventano disfunzionali, portando alla sindrome di Fanconi.
Anomalie del citoscheletro di actina: PIP2 regola la polimerizzazione dell’actina e il suo accumulo influisce sulla morfologia e motilità cellulare
Meccanismo dei sintomi oculari: La normale attività di OCRL-1 è necessaria per la migrazione e differenziazione delle cellule epiteliali nell’occhio; la sua alterazione causa difetti di migrazione delle cellule epiteliali del cristallino, portando a cataratta congenita. Le anomalie dell’angolo camerulare causano glaucoma
OCRL-1 è localizzato nelle fossette rivestite di clatrina, negli endosomi e nell’apparato di Golgi, svolgendo un ruolo centrale nel trasporto intracellulare di membrana. Questo ampio coinvolgimento è considerato la causa dei vari sintomi che interessano occhi, cervello e reni.
7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)
Per il danno al citoscheletro e al trasporto causato dalla disfunzione di OCRL-1, sono in studio gli effetti complementari di rapamicina e statine, mirati alla regolazione della via mTOR e all’intervento sul metabolismo del colesterolo. Attualmente, la ricerca è ancora a livello di studi su animali e di base, e non è ancora giunta all’applicazione clinica.
Possibilità di terapia genica e terapia enzimatica sostitutiva
Sono in corso studi di base su approcci di terapia genica che introducono una copia funzionale del gene OCRL nelle cellule bersaglio. Tuttavia, poiché gli organi bersaglio sono molteplici, le sfide per l’attuazione pratica sono notevoli e attualmente non si è ancora arrivati alla fase di sperimentazione clinica.
