La sindrome di Hallermann-Streiff (HSS) è una sindrome congenita molto rara caratterizzata da tipica morfologia craniofacciale, cataratta congenita, microftalmia, ipotricosi, atrofia cutanea e bassa statura proporzionata. È anche conosciuta come sindrome oculo-mandibolo-facciale.
Dopo essere stata discussa da Aubry alla fine del 1800, fu descritta come entità indipendente da Hallermann nel 1948 e da Streiff nel 1950. È una malattia rara con circa 200 casi segnalati in tutto il mondo. 1) Non mostra differenze di genere e la maggior parte dei casi si verifica come mutazione sporadica. È stato riportato un caso in gemelli monozigoti, entrambi affetti. 1)
Il gene responsabile non è stato ancora identificato; il coinvolgimento del gene GJA1 è escluso a causa delle differenze fenotipiche. Si ritiene che un disturbo dello sviluppo del secondo arco branchiale sia alla base delle anomalie craniofacciali.
QIl gene responsabile di questa malattia è stato identificato?
A
Il gene responsabile non è stato ancora identificato. Sono in corso analisi mediante sequenziamento di nuova generazione (WES/WGS), ma al momento non è stato possibile identificarlo. 1) La maggior parte dei casi si presenta come mutazione sporadica, sebbene esistano rari casi familiari che si estendono per 2-3 generazioni.
Cataratta congenita bilaterale: può andare incontro a riassorbimento spontaneo (liquefazione), ma il cristallino residuo può diventare un focolaio infiammatorio1)
Microftalmia: diametro corneale 7-7,75 mm, lunghezza assiale 9-10 mm. Presenta ipermetropia elevata (+36 a +38 D)1)
Complicanze cardiovascolari: sono stati riportati VSD, ASD, tetralogia di Fallot, stenosi della valvola polmonare, PDA, stenosi aortica, ecc.3)
Sims et al. (2023) hanno riportato un caso di gemelle monozigoti (femmine, nate a 32 settimane).1) Entrambe presentavano tutti e 7 i segni principali di François e sono state sottoposte a estrazione della cataratta con capsulotomia quasi totale per cataratta riassorbibile. Entrambe hanno sviluppato distacco di retina essudativo bilaterale, e in Gemella2 è stato eseguito un trapianto di cornea a tutto spessore per perforazione del descemetocele corneale. L’acuità visiva corretta finale era 20/260 e 20/130 per Gemella1, e 20/130 per Gemella2.
QLa cataratta nella sindrome di Hallermann-Streiff può scomparire spontaneamente senza intervento chirurgico?
A
È stato riportato il riassorbimento spontaneo (liquefazione) della cataratta, ma il materiale lenticolare residuo può causare infiammazione cronica e glaucoma. 1) Si raccomanda un intervento chirurgico precoce per prevenire l’ambliopia ed evitare complicanze.
Il gene responsabile dell’HSS non è stato ancora identificato, e nemmeno il sequenziamento di nuova generazione ha portato a una soluzione. 1) Si ipotizzano i seguenti meccanismi patogenetici.
Disturbo dello sviluppo del secondo arco branchiale: alla base delle anomalie craniofacciali
Anomalia del collagene sclerale: al microscopio elettronico si osservano fibre collagene sfilacciate 1)
Riduzione globale dei glicosaminoglicani e solfatazione insufficiente: causa della fragilità corneale e sclerale 1)
La maggior parte dei casi si presenta come mutazione sporadica, ma esistono segnalazioni familiari su 2-3 generazioni. 2)
Valutazione sistemica: RMN (valutazione del corpo calloso e delle vie aeree), ecocardiografia (screening per cardiopatie congenite), polisonnografia (valutazione dell’apnea notturna)
Nei casi con solo lievi anomalie facciali, la diagnosi può essere ritardata. In un caso diagnosticato come HSS all’età di 68 anni, la scoperta di una sclera blu durante l’intervento di cataratta ha portato alla diagnosi. 2)
È essenziale un approccio multidisciplinare (oculistica, chirurgia plastica, otorinolaringoiatria, anestesiologia, odontoiatria, pediatria).
Gestione della cataratta
Chirurgia precoce: eseguire una rimozione precoce del cristallino per prevenire l’ambliopia, senza attendere il riassorbimento spontaneo.
Procedura chirurgica: si raccomanda l’estrazione della cataratta con capsulotomia quasi totale, poiché il materiale del cristallino residuo può diventare un focolaio infiammatorio per uveite e glaucoma. 1)
Correzione post-operatoria: a causa della grave microcornea e microftalmia, l’impianto di lente intraoculare è difficile. La correzione refrattiva viene effettuata con occhiali per afachici (+36–+38 D). 1)
Gestione del glaucoma e della cornea
Terapia farmacologica: associazione di timololo, cosopt, latanoprost e acetazolamide orale. 1)
Ciclo fotocoagulazione endoscopica (ECP): è stata riportata l’esecuzione per 6 ore1)
Risoluzione dell’angolo chiuso: eseguire la goniosinechiolisi (GSL)2)
Calcificazione corneale: trattare con terapia chelante EDTA2)
Perforazione della membrana di Descemet: eseguire trapianto di cornea a tutto spessore. A 1 anno e 3 mesi dall’intervento, l’acuità visiva corretta era mantenuta a 20/130.1)
Gestione dell’infiammazione postoperatoria: per l’infiammazione persistente della camera anteriore dopo chirurgia della cataratta, si tenta la fibrinolisi mediante iniezione intracamerulare di tPA (attivatore tissutale del plasminogeno). 2)
Distacco di retina essudativo: sono stati riportati casi con scarsa risposta al prednisolone orale. 1) La gestione richiede un approccio individualizzato.
Gestione respiratoria: per l’apnea notturna ostruttiva e centrale grave può essere necessaria la tracheotomia (casi riportati: Twin1 a 3 mesi, Twin2 a 10 mesi di vita). 1)
QPerché non si impianta un cristallino artificiale dopo l'intervento di cataratta?
A
Nell’HSS, a causa di microcornea e microftalmia gravi (diametro corneale 7-7,75 mm, lunghezza assiale 9-10 mm), non è possibile garantire spazio per l’inserimento di una lente intraoculare. 1) Dopo l’intervento, l’occhio rimane afachico e la correzione refrattiva viene effettuata con occhiali speciali per ipermetropia elevata (+36 a +38 D).
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
Si ritiene che le varie complicanze oftalmiche nell’HSS si verifichino sulla base comune di un’anomalia del collagene della sclera e della cornea.
Anomalia della matrice di collagene: al microscopio elettronico si osservano fibre di collagene sfilacciate, e una riduzione complessiva dei glicosaminoglicani con insufficiente solfatazione porta a fragilità della sclera e della cornea. 1)
Meccanismo della sclera blu: l’assottigliamento del collagene sclerale e la disorganizzazione delle fibre rendono trasparente la coroide sottostante, conferendo un aspetto bluastro. L’AS-OCT può confermare oggettivamente l’assottigliamento sclerale. 2)
Meccanismo del distacco di retina essudativo: si ipotizza che l’alterazione del collagene sclerale causi un’ostruzione del deflusso del liquido intraoculare attraverso la sclera, portando a congestione delle vene coroidali e conseguente distacco di retina essudativo. 1)
Cascata cataratta-infiammazione: la cataratta congenita può liquefarsi spontaneamente, ma il materiale lenticolare residuo funge da nidus per l’infiammazione cronica, causando uveite e glaucoma persistenti. 1) Si suggerisce che l’infiammazione persistente dopo l’intervento di cataratta coinvolga una reazione di ipersensibilità al materiale lenticolare. 2)
Meccanismo dell’angolo chiuso: la camera anteriore poco profonda dovuta all’asse oculare corto (9-10 mm) porta alla chiusura dell’angolo e al glaucoma. 2)
Meccanismo del descemetocele: Si ritiene che il descemetocele si formi a causa dello stress cronico sul fragile stroma corneale, a cui si aggiunge l’assottigliamento stromale indotto dall’uso di colliri steroidei. 1)
7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)
Chiarimento delle basi genetiche: le basi molecolari e genetiche dell’HSS sono ancora sconosciute e sono in corso studi continui utilizzando il sequenziamento di nuova generazione. 1) L’identificazione dei geni causali dovrebbe portare a una maggiore accuratezza diagnostica e allo sviluppo futuro di terapie.
Terapia di drenaggio linfatico per l’ostruzione nasale: è stato riportato un caso in cui, durante il trattamento del linfedema degli arti inferiori, il drenaggio linfatico facciale ha portato incidentalmente alla completa risoluzione dell’ostruzione nasale, suggerendo il coinvolgimento del sistema linfatico e nuove possibilità terapeutiche. 3)
Sistematizzazione della gestione multidisciplinare per fase della vita: in questa sindrome, che coinvolge anomalie in più organi e tessuti, lo sviluppo di piani di gestione completi per ogni fase, dal periodo neonatale all’età adulta, è considerato una questione importante. 2)
Sims DT, Mattson NR, Huang LC, et al. Hallermann-Streiff syndrome in concordant monozygotic twins with congenital cataracts, exudative retinal detachments, and one case of corneal perforation requiring keratoplasty. Cornea. 2023;42(7):899-902.
Shimada A, Takayanagi Y, Ichioka S, Ishida A, Tanito M. Hallermann-Streiff syndrome diagnosed in the seventh decade of life. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101595.
Godoy ACS, Godoy HJP, Godoy JMP. Hallermann-Streiff Syndrome and Lower Limb Lymphedema with Nasal Obstruction. Case Rep Med. 2022;2022:1520880.
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