La sindrome cerebro-oculo-facio-scheletrica (COFS) è una rara malattia congenita autosomica recessiva che compromette lo sviluppo del cervello, della testa, degli occhi, degli arti e del viso. È causata da un difetto nel pathway di riparazione per escissione di nucleotidi (NER) (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]).
Tra il 1974 e il 2010 sono stati registrati solo 14 casi (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]). Tra i casi documentati dopo il 2010, nel 2021 Sirchia et al. hanno riportato una recidiva familiare con mutazioni bialleliche di ERCC5 (Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]).
Nelle serie di casi riportate, la maggior parte dei pazienti muore entro i 30 mesi di età. La principale causa di morte è il ritardo di crescita dovuto a disturbi alimentari e la conseguente polmonite ab ingestis ricorrente (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]).
La prognosi è estremamente sfavorevole. Nella maggior parte dei casi la sopravvivenza non supera i 30 mesi. Le principali cause di morte sono il ritardo di crescita dovuto a disturbi alimentari e la polmonite ab ingestis ricorrente.
Poiché la COFS è associata a un grave ritardo dello sviluppo, è difficile per il paziente riferire i sintomi. Fin dalla nascita sono evidenti anomalie multisistemiche.
I segni clinici della COFS si dividono in segni oftalmologici, craniofacciali, neurologici e muscoloscheletrici.
Segni oftalmologici
Blefarofimosi : Restringimento della rima palpebrale.
Microftalmia : Ipoplasia oculare bilaterale.
Cataratta congenita : Opacità del cristallino presente dalla nascita.
Nistagmo : Movimenti oculari involontari.
Ipertelorismo : Aumento della distanza tra i due occhi.
Craniofacciale
Microcefalia : circonferenza cranica notevolmente ridotta.
Micrognazia : ipoplasia della mandibola.
Microstomia e palatoschisi : anomalie morfologiche del cavo orale.
Palato ogivale : palato alto e arcuato.
Collo corto : accorciamento del collo.
Reperti neurologici
Riduzione o assenza dei riflessi tendinei : i riflessi tendinei profondi sono diminuiti in tutto il corpo.
Ipoacusia neurosensoriale : perdita dell’udito dovuta a danno dell’orecchio interno o del nervo acustico.
Disturbo dello sviluppo cognitivo : associato a grave ritardo dello sviluppo.
Sistema muscoloscheletrico
Artrogriposi : limitazione multipla del range articolare.
Contracture in flessione : particolarmente evidenti a gomiti e ginocchia.
Ipotonia muscolare: diminuzione del tono muscolare generalizzato.
Sindattilia e pianta a sedia a dondolo: anomalie morfologiche delle estremità.
Osteoporosi: riduzione della densità ossea.
La COFS è causata da mutazioni genetiche nella via di riparazione per escissione di nucleotidi accoppiata alla trascrizione (TC-NER). Un difetto nella via NER porta all’accumulo di mutazioni genetiche, manifestandosi come disturbi dello sviluppo di più organi.
I geni responsabili sono i seguenti (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
I matrimoni tra consanguinei sono un importante fattore di rischio per la COFS. A causa dell’ereditarietà autosomica recessiva, il rischio di sviluppare la malattia aumenta nelle coppie di portatori.
Le analisi con microarray e i test molecolari mirati dei seguenti geni correlati al NER sono utili per identificare i portatori.
La COFS viene diagnosticata clinicamente mediante una combinazione dei seguenti reperti (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
Confermare il difetto di riparazione del DNA nella via NER. Sono disponibili i seguenti test.
La diagnosi differenziale della COFS è direttamente collegata alla decisione terapeutica. In particolare, nella valutazione dell’indicazione all’intervento di cataratta, è fondamentale distinguerla dalla sindrome di Cockayne.
| Malattia | Differenza dalla COFS | Intervento di cataratta |
|---|---|---|
| Sindrome di Cockayne | Sopravvivenza circa 12 anni | Vantaggioso |
| Sindrome COFS | Sopravvivenza circa 30 mesi | Di solito non eseguita |
Le altre diagnosi differenziali sono:
Il COFS e la sindrome di Cockayne sono entrambi causati da difetti nella via NER, ma il decorso clinico è diverso. La sopravvivenza nella sindrome di Cockayne è di circa 12 anni e la chirurgia della cataratta è utile per migliorare i risultati visivi prima dello sviluppo della distrofia retinica. Al contrario, la sopravvivenza nel COFS è di circa 30 mesi e la chirurgia della cataratta di solito non viene eseguita.
Non esiste un trattamento curativo per il COFS. I reperti oftalmici vengono gestiti sintomaticamente secondo i protocolli standard.
Nella COFS l’intervento di cataratta non viene solitamente eseguito. Poiché la sopravvivenza è di circa 30 mesi, il rapporto rischio-beneficio dell’operazione è difficile da bilanciare. Ciò è in contrasto con la sindrome di Cockayne, dove la sopravvivenza è di circa 12 anni e l’intervento di cataratta è raccomandato.
La via NER è un meccanismo importante per riparare i danni al DNA causati dai raggi ultravioletti e da altri fattori. Nella COFS, un difetto in questa via porta all’accumulo di danni al DNA, causando disturbi dello sviluppo di più organi.
La riparazione per escissione di nucleotidi accoppiata alla trascrizione (TC-NER) è un meccanismo di riparazione che si attiva quando l’RNA polimerasi II in fase di trascrizione si arresta in un sito di danno al DNA. I geni responsabili della COFS, CSB, XPD, XPG ed ERCC1, sono tutti componenti di questa via.
Le mutazioni dello stesso gruppo di geni della via TC-NER possono dare luogo a diversi quadri clinici, come COFS, sindrome di Cockayne e xeroderma pigmentoso, a seconda del sito e del tipo di mutazione. La COFS è considerata la forma più grave dello spettro di Cockayne, con un progressivo disturbo dello sviluppo già a partire dal periodo prenatale (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
