متلازمة الدماغ والعين والوجه والهيكل العظمي

نظرة سريعة على النقاط الرئيسية

ملخص هذا المرض

• متلازمة الدماغ والعين والوجه والهيكل العظمي (COFS) هي مرض وراثي نادر جدًا متنحي صبغي جسدي ناتج عن عيوب في مسار إصلاح استئصال النوكليوتيدات (NER).
• تتميز بصغر الرأس، إعتام عدسة العين الخلقي، صغر العين، تصلب المفاصل المتعدد، وتأخر النمو.
• تم تسجيل 14 حالة فقط بين عامي 1974 و2010.
• تشمل الجينات المسببة CSB وXPD وXPG وERCC1.
• في معظم الحالات، لا يتجاوز البقاء على قيد الحياة 30 شهرًا.
• التفريق بين متلازمة كوكايين مهم لتحديد خطة العلاج، خاصة فيما يتعلق بجراحة إعتام عدسة العين.

1. متلازمة الدماغ والعين والوجه والهيكل العظمي

متلازمة الدماغ والعين والوجه والهيكل العظمي (Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome; COFS) هي مرض وراثي نادر متنحي جسمي يضعف نمو الدماغ والرأس والعينين والأطراف والوجه. ينتج عن خلل في مسار إصلاح استئصال النوكليوتيدات (nucleotide excision repair; NER) (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]).

تم تسجيل 14 حالة فقط بين عامي 1974 و2010 (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]). من الحالات الموثقة بعد عام 2010، أبلغ Sirchia وآخرون في عام 2021 عن حالة متكررة داخل عائلة تحمل طفرات ERCC5 في كلا الأليلين (Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]).

في مجموعات الحالات المبلغ عنها سابقًا، توفي معظم المرضى قبل سن 30 شهرًا. السبب الرئيسي للوفاة هو فشل النمو بسبب اضطرابات التغذية والالتهاب الرئوي التنفسي المتكرر المصاحب (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]).

Q ما هو تشخيص متلازمة COFS؟

A

التشخيص سيئ للغاية. في معظم الحالات، لا يتجاوز البقاء على قيد الحياة 30 شهرًا. فشل النمو بسبب اضطرابات التغذية والالتهاب الرئوي التنفسي المتكرر هما السببان الرئيسيان للوفاة.

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

الأعراض الذاتية

بسبب التأخر النمائي الشديد في متلازمة COFS، يصعب على المريض التعبير عن الأعراض. تظهر تشوهات متعددة الأجهزة منذ الولادة.

النتائج السريرية

تنقسم النتائج السريرية لمتلازمة COFS إلى نتائج عينية، وقحفية وجهية، وعصبية، وعضلية هيكلية.

النتائج العينية

ضيق الشق الجفني: تضيق عرض الشق الجفني.

صغر المقلة: نقص تنسج المقلة الثنائي.

إعتام عدسة العين الخلقي: عتامة العدسة منذ الولادة.

الرأرأة: حركات عينية لا إرادية.

تباعد الحجاج: زيادة المسافة بين العينين.

الوجه القحفي

صغر الرأس: محيط الرأس صغير جدًا.

صغر الفك السفلي: نقص تطور الفك السفلي.

صغر الفم والشق الحنكي: تشوهات في تجويف الفم.

الحنك المرتفع: الحنك مرتفع ومقوس.

قصر الرقبة: تقصير الرقبة.

العلامات العصبية

انخفاض أو فقدان المنعكسات الوترية: تنخفض المنعكسات الوترية العميقة في جميع أنحاء الجسم.

فقدان السمع الحسي العصبي: يوجد انخفاض في السمع بسبب تلف الأذن الداخلية أو العصب السمعي.

اضطراب النمو المعرفي: يرتبط بتأخر نمو شديد.

الجهاز العضلي الهيكلي

تقلصات المفاصل: يوجد تقييد متعدد في نطاق حركة المفاصل.

تقلصات انثنائية: تكون ملحوظة بشكل خاص في مفاصل الكوع والركبة.

نقص التوتر العضلي: انخفاض في قوة العضلات في جميع أنحاء الجسم.

ارتفاق الأصابع وقاع القدم المتأرجح: تشوهات في الأطراف.

هشاشة العظام: انخفاض كثافة العظام.

3. الأسباب وعوامل الخطر

تنتج متلازمة COFS عن طفرات جينية في مسار إصلاح استئصال النوكليوتيدات المقترن بالنسخ (TC-NER). تؤدي عيوب مسار NER إلى تراكم الطفرات الجينية، مما يظهر كاضطرابات في نمو الأعضاء المتعددة.

الجينات المسببة هي كما يلي (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).

• CSB (ERCC6): هو أيضًا الجين المسبب لمتلازمة كوكايين. تم تحديد طفرة مؤسسية في شمال فنلندا (Jaakkola et al., 2010 [PMID: 20456449])
• XPD (ERCC2) و XPG (ERCC5): هما أيضًا جينات مسببة لجفاف الجلد المصطبغ (Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]; Le Van Quyen et al., 2020 [PMID: 32052936])
• ERCC1: عامل إصلاح أساسي في مسار NER

زواج الأقارب هو عامل خطر مهم لـ COFS. نظرًا لكونه وراثة جسمية متنحية، يزداد خطر الإصابة لدى الأزواج الحاملين للمرض.

تحليل الميكروأري والاختبارات الجزيئية المستهدفة للجينات المرتبطة بـ NER التالية مفيدة في تحديد الحاملين للمرض.

• ERCC1 و ERCC2 و ERCC5 و ERCC6
• KIAA1109، PHGDH، FKTN

حول الاستشارة الوراثية

إذا كان لدى أفراد عائلتك إعاقات نمو خلقية أو متلازمات مشابهة، فيرجى التفكير في زيارة الاستشارة الوراثية. يُوصى بإجراء الفحوصات الوراثية خاصة في حالة زواج الأقارب.

4. التشخيص وطرق الفحص

معايير التشخيص السريري

يتم تشخيص متلازمة COFS سريريًا من خلال مجموعة من النتائج التالية (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).

• صغر الرأس
• إعتام عدسة العين الخلقي
• صغر العين
• تقلصات مفصلية متعددة
• اضطراب النمو وتأخر التطور
• تشوهات الوجه: بروز جذر الأنف، بروز الشفة العليا

الاختبارات الجينية

تأكيد وجود عيب في إصلاح الحمض النووي عبر مسار NER. الاختبارات التالية متاحة:

• تحليل الميكروأري: فحص شامل للطفرات المعروفة
• لوحة التسلسل من الجيل التالي (NGS): تحليل مستهدف للجينات المرتبطة بـ NER
• تسلسل الإكسوم الكامل (WES): مفيد لتحديد الطفرات الجديدة
• تسلسل الجينوم الكامل (WGS): التحليل الأكثر شمولاً

التصوير التشخيصي

• فحص الأشعة السينية: نقص تكلس العظام الجهازي، صغر الرأس
• التصوير المقطعي المحوسب: تكلسات داخل الجمجمة
• التصوير بالرنين المغناطيسي: إزالة الميالين الدماغية التقدمية، توسع البطينات، نقص تنسج المخيخ، تنكس جزئي أو كامل للجسم الثفني
• الموجات فوق الصوتية (التشخيص قبل الولادة): قبضة اليد مع الأصابع المبعدة، أخمص القدم الهزاز، صغر العين الثنائي مع تشكل الساد، صغر الفك مع الأذنين المنخفضتين. يجب تضمين متلازمة COFS في التشخيص التفريقي عند وجود تأخر النمو داخل الرحم، صغر الرأس، تقفع المفاصل، وشذوذات العين (Le Van Quyen et al., 2020 [PMID: 32052936]; Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032])

التشخيص التفريقي

يرتبط التشخيص التفريقي لمتلازمة كوكلين-فيشر-ساكس (COFS) ارتباطًا مباشرًا بتحديد خطة العلاج. وعلى وجه الخصوص، في تقييم مدى ملاءمة جراحة إعتام عدسة العين، يكون التمييز بينها وبين متلازمة كوكايين مهمًا للغاية.

المرض	الفرق عن COFS	جراحة إعتام عدسة العين
متلازمة كوكايين	البقاء على قيد الحياة حوالي 12 عامًا	مفيدة
متلازمة COFS	البقاء على قيد الحياة حوالي 30 شهرًا	لا يتم إجراؤها عادةً

التشخيصات التفريقية الأخرى هي كما يلي:

• متلازمة Alkuraya-Kucinskas
• متلازمة Neu-Laxova
• متلازمة سميث-ليملي-أوبيتز
• متلازمة ميكرو (متلازمة واربورغ-ميكرو)
• متلازمة مارتسولف
• متلازمة كامفاك
• متلازمة كوستيلو
• الحثل العضلي - اعتلال الديستروغليكان النوع A4
• صغر الرأس الأولي من النوع 10

Q كيف يتم التمييز بين متلازمة كوكايين؟

A

ينجم كل من COFS ومتلازمة كوكايين عن عيوب في مسار NER، لكن مسارهما السريري مختلف. متوسط البقاء على قيد الحياة في متلازمة كوكايين حوالي 12 عامًا، وتكون جراحة إعتام عدسة العين مفيدة لتحسين النتائج البصرية قبل ظهور الحثل الشبكي. بينما متوسط البقاء في COFS حوالي 30 شهرًا، ولا تُجرى جراحة إعتام عدسة العين عادةً.

5. العلاج القياسي

لا يوجد علاج جذري لـ COFS. تُعالج الأعراض العينية بشكل عرضي وفقًا للبروتوكولات المعتادة.

الإدارة العينية

• مراقبة تضيق الشق الجفني، صغر المقلة، والرأرأة
• العلاج المرطب لحماية القرنية

مؤشرات جراحة الساد

في متلازمة COFS، لا تُجرى جراحة الساد عادةً. نظرًا لأن فترة البقاء على قيد الحياة قصيرة جدًا (حوالي 30 شهرًا)، فمن الصعب تحقيق توازن بين مخاطر الجراحة وفوائدها. وهذا يتناقض مع متلازمة كوكايين، حيث يُوصى بجراحة الساد نظرًا لبقاء المرضى على قيد الحياة لمدة 12 عامًا تقريبًا.

الإدارة العامة

• الإدارة الغذائية: العلاج الداعم مثل التغذية الأنبوبية لاضطرابات الأكل
• إدارة التنفس: الوقاية والعلاج من الالتهاب الرئوي الشفطي
• إعادة التأهيل: العلاج الطبيعي لتقلصات المفاصل

ملاحظة حول الإنذار

إن إنذار متلازمة COFS سيئ للغاية، ولا تتجاوز فترة البقاء على قيد الحياة في معظم الحالات 30 شهرًا. يركز العلاج على الرعاية الداعمة بهدف تخفيف الأعراض والحفاظ على جودة الحياة.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

مسار إصلاح استئصال النوكليوتيدات (NER) هو آلية مهمة لإصلاح تلف الحمض النووي الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية وعوامل أخرى. في متلازمة COFS، يؤدي الخلل في هذا المسار إلى تراكم تلف الحمض النووي مما يسبب اضطرابات في نمو الأعضاء المتعددة.

اضطراب مسار إصلاح الحمض النووي المرتبط بالنسخ (TC-NER)

إصلاح الحمض النووي المرتبط بالنسخ (TC-NER) هو آلية إصلاح تعمل عندما يتوقف بوليميراز RNA II عند موقع تلف الحمض النووي أثناء النسخ. جميع الجينات المسببة لمتلازمة كوفس (CSB، XPD، XPG، ERCC1) هي مكونات لهذا المسار.

الطفرات الجينية والنمط الظاهري

تؤدي الطفرات في نفس مجموعة الجينات في مسار TC-NER إلى ظهور صور سريرية مختلفة مثل متلازمة كوفس، ومتلازمة كوكايين، وجفاف الجلد المصطبغ، اعتمادًا على موقع الطفرة ونوعها. تُصنف متلازمة كوفس على أنها أشد أشكال طيف كوكايين، حيث يتطور الاضطراب النمائي قبل الولادة (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).

المراجع

1. Suzumura H, Arisaka O. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome. Adv Exp Med Biol. 2010;685:210-214. PMID: 20687508
2. Laugel V, Dalloz C, Tobias ES, et al. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome: three additional cases with CSB mutations, new diagnostic criteria and an approach to investigation. J Med Genet. 2008;45(9):564-571. PMID: 18628313
3. Jaakkola E, Mustonen A, Olsen P, et al. ERCC6 founder mutation identified in Finnish patients with COFS syndrome. Clin Genet. 2010;78(6):541-547. PMID: 20456449
4. Reunert J, van den Heuvel A, Rust S, Marquardt T. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome caused by the homozygous pathogenic variant Gly47Arg in ERCC2. Am J Med Genet A. 2021;185(3):896-901. PMID: 33369099
5. Le Van Quyen P, Calmels N, Bonnière M, et al. Prenatal diagnosis of cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome: Report of three fetuses and review of the literature. Am J Med Genet A. 2020;182(6):1457-1466. PMID: 32052936
6. Sirchia F, Fantasia I, Feresin A, et al. Prenatal findings of cataract and arthrogryposis: recurrence of cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome and review of differential diagnosis. BMC Med Genomics. 2021;14(1):89. PMID: 33766032