Sindrom Otak-Mata-Wajah-Tulang

Poin penting sekilas

Ringkasan penyakit ini

• Sindrom otak-mata-wajah-kerangka (COFS) adalah penyakit resesif autosomal yang sangat langka akibat defek pada jalur perbaikan eksisi nukleotida (NER).
• Ditandai dengan mikrosefali, katarak kongenital, mikroftalmia, kontraktur sendi multipel, dan keterlambatan perkembangan.
• Hanya 14 kasus tercatat antara tahun 1974 dan 2010.
• Gen penyebab meliputi CSB, XPD, XPG, dan ERCC1.
• Pada sebagian besar kasus, kelangsungan hidup tidak melebihi 30 bulan.
• Diferensiasi dari sindrom Cockayne penting untuk menentukan rencana pengobatan, terutama mengenai operasi katarak.

1. Sindrom Otak-Mata-Wajah-Kerangka

Sindrom Otak-Mata-Wajah-Kerangka (Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome; COFS) adalah penyakit genetik resesif autosomal langka yang mengganggu perkembangan otak, kepala, mata, anggota gerak, dan wajah. Penyakit ini disebabkan oleh defek pada jalur perbaikan eksisi nukleotida (nucleotide excision repair; NER) (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]).

Hanya 14 kasus yang tercatat antara tahun 1974 dan 2010 (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]). Kasus yang didokumentasikan setelah tahun 2010 termasuk laporan Sirchia dkk. pada tahun 2021 tentang kasus berulang dalam keluarga dengan mutasi ERCC5 pada kedua alel (Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]).

Dalam kumpulan kasus yang dilaporkan sebelumnya, sebagian besar pasien meninggal sebelum usia 30 bulan. Penyebab utama kematian adalah gagal tumbuh akibat gangguan makan dan pneumonia aspirasi berulang yang menyertainya (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]).

Q Bagaimana prognosis sindrom COFS?

A

Prognosis sangat buruk. Pada sebagian besar kasus, kelangsungan hidup tidak melebihi 30 bulan. Gagal tumbuh akibat gangguan makan dan pneumonia aspirasi berulang merupakan penyebab utama kematian.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Karena COFS disertai keterlambatan perkembangan yang berat, pasien sulit mengeluhkan gejala. Kelainan multisistem sudah jelas sejak lahir.

Temuan klinis

Temuan klinis COFS dibagi menjadi temuan oftalmologis, kraniofasial, neurologis, dan muskuloskeletal.

Temuan oftalmologis

Blefarofimosis: Penyempitan celah kelopak mata.

Mikroftalmia: Hipoplasia bola mata bilateral.

Katarak kongenital: Kekeruhan lensa sejak lahir.

Nistagmus: Gerakan mata involunter.

Hipertelorisme: Jarak antara kedua mata melebar.

Kraniofasial

Mikrosefali: Lingkar kepala sangat kecil.

Mikrognatia: Terdapat hipoplasia mandibula.

Mikrostomia dan celah langit-langit: Disertai kelainan bentuk rongga mulut.

Langit-langit tinggi: Langit-langit tinggi dan melengkung.

Leher pendek: Leher memendek.

Temuan Neurologis

Penurunan atau hilangnya refleks tendon: Refleks tendon dalam di seluruh tubuh menurun.

Gangguan pendengaran sensorineural: Terjadi penurunan pendengaran akibat kerusakan telinga bagian dalam atau saraf pendengaran.

Gangguan perkembangan kognitif: Disertai keterlambatan perkembangan yang berat.

Sistem Muskuloskeletal

Artrogriposis: Terdapat keterbatasan rentang gerak sendi multipel.

Kontraktur fleksi: Terutama menonjol pada sendi siku dan lutut.

Hipotonia: Penurunan tonus otot di seluruh tubuh.

Sindaktili dan telapak kaki goyang: Kelainan bentuk pada ekstremitas.

Osteoporosis: Penurunan kepadatan tulang.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

COFS disebabkan oleh mutasi gen pada jalur perbaikan eksisi nukleotida yang digabungkan dengan transkripsi (transcription coupled NER; TC-NER). Cacat pada jalur NER menyebabkan akumulasi mutasi gen, yang bermanifestasi sebagai gangguan perkembangan multi-organ.

Gen penyebabnya adalah sebagai berikut (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).

• CSB (ERCC6): juga merupakan gen penyebab sindrom Cockayne. Mutasi pendiri telah diidentifikasi di Finlandia utara (Jaakkola et al., 2010 [PMID: 20456449])
• XPD (ERCC2) dan XPG (ERCC5): juga merupakan gen penyebab xeroderma pigmentosum (Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]; Le Van Quyen et al., 2020 [PMID: 32052936])
• ERCC1: faktor perbaikan inti dalam jalur NER

Perkawinan sedarah merupakan faktor risiko penting untuk COFS. Karena pewarisan resesif autosomal, risiko terkena penyakit meningkat pada pasangan yang merupakan pembawa gen.

Analisis microarray dan tes molekuler tertarget untuk gen terkait NER berikut berguna dalam identifikasi pembawa gen.

• ERCC1, ERCC2, ERCC5, ERCC6
• KIAA1109, PHGDH, FKTN

Tentang konseling genetik

Jika ada anggota keluarga dengan gangguan perkembangan bawaan atau sindrom serupa, pertimbangkan untuk mengunjungi konseling genetik. Pemeriksaan genetik sangat dianjurkan terutama pada kasus pernikahan sedarah.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis Klinis

COFS didiagnosis secara klinis berdasarkan kombinasi temuan berikut (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).

• Mikrosefali
• Katarak kongenital
• Mikroftalmia
• Kontraktur sendi multipel
• Gangguan pertumbuhan dan keterlambatan perkembangan
• Malformasi wajah: penonjolan pangkal hidung, penonjolan bibir atas

Tes genetik

Memastikan defek perbaikan DNA pada jalur NER. Tes berikut tersedia:

• Analisis microarray: Skrining komprehensif untuk mutasi yang diketahui
• Panel sekuensing generasi berikutnya (NGS): Analisis tertarget gen terkait NER
• Sekuensing seluruh eksom (WES): Berguna untuk mengidentifikasi mutasi baru
• Sekuensing seluruh genom (WGS): Analisis paling komprehensif

Pencitraan Diagnostik

• Pemeriksaan sinar-X: Kalsifikasi tulang sistemik yang tidak sempurna, mikrosefali
• CT: Kalsifikasi intrakranial
• MRI: Demielinasi serebral progresif, ventrikulomegali, hipoplasia serebelar, degenerasi parsial atau lengkap korpus kalosum
• Ultrasonografi (diagnosis prenatal): Tangan mengepal dengan jari-jari terabduksi, telapak kaki berbentuk kursi goyang, mikroftalmia bilateral dengan pembentukan katarak, mikrogenia dengan daun telinga rendah. Jika ditemukan retardasi pertumbuhan intrauterin, mikrosefali, artrogriposis, dan kelainan okular, COFS harus dipertimbangkan dalam diagnosis banding (Le Van Quyen et al., 2020 [PMID: 32052936]; Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032])

Diagnosis Banding

Diagnosis banding COFS berhubungan langsung dengan penentuan rencana pengobatan. Khususnya dalam menilai indikasi operasi katarak, perbedaan dengan sindrom Cockayne sangat penting.

Penyakit	Perbedaan dengan COFS	Operasi katarak
Sindrom Cockayne	Kelangsungan hidup sekitar 12 tahun	Bermanfaat
Sindrom COFS	Kelangsungan hidup sekitar 30 bulan	Biasanya tidak dilakukan

Diagnosis banding lainnya adalah sebagai berikut:

• Sindrom Alkuraya-Kucinskas
• Sindrom Neu-Laxova
• Sindrom Smith-Lemli-Opitz
• Sindrom Micro (Warburg-Microsyndrome)
• Sindrom Martsolf
• Sindrom CAMFAK
• Sindrom Costello
• Distrofi otot - Distroglikanopati tipe A4
• Mikrosefali primer tipe 10

Q Bagaimana membedakannya dari sindrom Cockayne?

A

COFS dan sindrom Cockayne sama-sama disebabkan oleh defek pada jalur NER, namun perjalanan klinisnya berbeda. Harapan hidup sindrom Cockayne sekitar 12 tahun, dan operasi katarak bermanfaat untuk memperbaiki hasil visual sebelum distrofi retina muncul. Sementara itu, harapan hidup COFS sekitar 30 bulan, dan operasi katarak biasanya tidak dilakukan.

5. Terapi Standar

Tidak ada terapi kuratif untuk COFS. Temuan oftalmologis dikelola secara simtomatis sesuai protokol biasa.

Manajemen Oftalmologis

• Observasi untuk blefarofimosis, mikroftalmia, dan nistagmus
• Terapi lubrikasi untuk perlindungan kornea

Indikasi Operasi Katarak

Pada COFS, operasi katarak biasanya tidak dilakukan. Karena masa hidup sangat pendek (sekitar 30 bulan), sulit untuk menyeimbangkan risiko dan manfaat operasi. Ini berbeda dengan sindrom Cockayne, di mana operasi katarak direkomendasikan karena pasien dapat hidup hingga sekitar 12 tahun.

Manajemen Sistemik

• Manajemen Nutrisi: Terapi suportif seperti pemberian makanan melalui selang untuk gangguan makan
• Manajemen pernapasan: Pencegahan dan pengobatan pneumonia aspirasi
• Rehabilitasi: Terapi fisik untuk kontraktur sendi

Catatan tentang prognosis

Prognosis COFS sangat buruk, dengan sebagian besar kasus tidak bertahan hidup lebih dari 30 bulan. Perawatan berfokus pada terapi suportif yang bertujuan meredakan gejala dan mempertahankan kualitas hidup.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Jalur perbaikan eksisi nukleotida (NER) adalah mekanisme penting untuk memperbaiki kerusakan DNA akibat sinar ultraviolet dan faktor lainnya. Pada COFS, defek pada jalur ini menyebabkan akumulasi kerusakan DNA yang mengakibatkan gangguan perkembangan multi-organ.

Gangguan jalur TC-NER

Perbaikan NER yang terhubung dengan transkripsi (TC-NER) adalah mekanisme perbaikan yang bekerja ketika RNA polymerase II berhenti di lokasi kerusakan DNA selama transkripsi. Gen penyebab COFS yaitu CSB, XPD, XPG, dan ERCC1 semuanya merupakan komponen jalur ini.

Mutasi gen dan fenotipe

Mutasi pada kelompok gen yang sama dalam jalur TC-NER dapat menyebabkan gambaran klinis yang berbeda seperti COFS, sindrom Cockayne, dan xeroderma pigmentosum, tergantung pada lokasi dan jenis mutasi. COFS diklasifikasikan sebagai bentuk paling parah dalam spektrum Cockayne, dengan gangguan perkembangan yang berlangsung sejak sebelum lahir (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).

Referensi

1. Suzumura H, Arisaka O. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome. Adv Exp Med Biol. 2010;685:210-214. PMID: 20687508
2. Laugel V, Dalloz C, Tobias ES, et al. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome: three additional cases with CSB mutations, new diagnostic criteria and an approach to investigation. J Med Genet. 2008;45(9):564-571. PMID: 18628313
3. Jaakkola E, Mustonen A, Olsen P, et al. ERCC6 founder mutation identified in Finnish patients with COFS syndrome. Clin Genet. 2010;78(6):541-547. PMID: 20456449
4. Reunert J, van den Heuvel A, Rust S, Marquardt T. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome caused by the homozygous pathogenic variant Gly47Arg in ERCC2. Am J Med Genet A. 2021;185(3):896-901. PMID: 33369099
5. Le Van Quyen P, Calmels N, Bonnière M, et al. Prenatal diagnosis of cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome: Report of three fetuses and review of the literature. Am J Med Genet A. 2020;182(6):1457-1466. PMID: 32052936
6. Sirchia F, Fantasia I, Feresin A, et al. Prenatal findings of cataract and arthrogryposis: recurrence of cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome and review of differential diagnosis. BMC Med Genomics. 2021;14(1):89. PMID: 33766032