Синдром церебро-окуло-фацио-скелетный (COFS) — редкое врожденное аутосомно-рецессивное заболевание, нарушающее развитие головного мозга, головы, глаз, конечностей и лица. Оно вызвано дефектом пути эксцизионной репарации нуклеотидов (NER) (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]).
В период с 1974 по 2010 год было зарегистрировано всего 14 случаев (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]). Среди случаев, задокументированных после 2010 года, в 2021 году Sirchia и соавт. сообщили о семейном рецидиве с биаллельными мутациями ERCC5 (Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]).
В ранее опубликованных сериях случаев большинство пациентов умирают к 30 месяцам жизни. Основной причиной смерти является задержка роста из-за нарушений питания и связанная с этим рецидивирующая аспирационная пневмония (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]).
Прогноз крайне неблагоприятный. В большинстве случаев продолжительность жизни не превышает 30 месяцев. Основными причинами смерти являются задержка роста из-за нарушений питания и рецидивирующая аспирационная пневмония.
COFS сопровождается тяжелой задержкой развития, поэтому пациенту трудно сообщить о симптомах. С рождения очевидны мультисистемные аномалии.
Клинические признаки COFS делятся на офтальмологические, краниофациальные, неврологические и опорно-двигательные.
Офтальмологические признаки
Блефарофимоз : Сужение глазной щели.
Микрофтальмия : Двусторонняя гипоплазия глаз.
Врожденная катаракта : Помутнение хрусталика с рождения.
Нистагм : Непроизвольные движения глаз.
Гипертелоризм : Увеличение расстояния между глазами.
Черепно-лицевой
Микроцефалия : окружность головы значительно уменьшена.
Микрогнатия : недоразвитие нижней челюсти.
Микростомия и расщелина нёба : морфологические аномалии ротовой полости.
Высокое нёбо : нёбо высокое и аркообразное.
Короткая шея : укорочение шеи.
Неврологические признаки
Снижение или исчезновение сухожильных рефлексов : глубокие сухожильные рефлексы снижены по всему телу.
Нейросенсорная тугоухость : снижение слуха вследствие поражения внутреннего уха или слухового нерва.
Нарушение когнитивного развития : сопровождается тяжелой задержкой развития.
Опорно-двигательная система
Артрогрипоз : множественные ограничения подвижности суставов.
Сгибательные контрактуры : особенно выражены в локтевых и коленных суставах.
Мышечная гипотония: снижение мышечного тонуса по всему телу.
Синдактилия и стопа-качалка: аномалии формы конечностей.
Остеопороз: снижение плотности костной ткани.
COFS вызывается мутациями генов в пути эксцизионной репарации нуклеотидов, сопряженной с транскрипцией (TC-NER). Дефект пути NER приводит к накоплению мутаций, что проявляется нарушениями развития нескольких органов.
Гены-причины следующие (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
Близкородственные браки являются важным фактором риска COFS. Из-за аутосомно-рецессивного наследования риск развития заболевания повышается у пар, являющихся носителями.
Микрочиповый анализ и таргетные молекулярные тесты следующих генов, связанных с NER, полезны для выявления носителей.
COFS диагностируется клинически на основании комбинации следующих признаков (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
Подтверждение дефекта репарации ДНК в пути NER. Доступны следующие тесты.
Дифференциальная диагностика COFS напрямую связана с определением тактики лечения. Особенно важно отличать его от синдрома Коккейна при решении вопроса о целесообразности операции по удалению катаракты.
| Заболевание | Отличие от COFS | Операция по удалению катаракты |
|---|---|---|
| Синдром Коккейна | Выживаемость около 12 лет | Полезно |
| Синдром COFS | Выживаемость около 30 месяцев | Обычно не проводится |
Другие дифференциальные диагнозы включают:
COFS и синдром Коккейна оба вызваны дефектами пути NER, но клиническое течение различается. Выживаемость при синдроме Коккейна составляет около 12 лет, и операция по удалению катаракты полезна для улучшения зрительных исходов до развития дистрофии сетчатки. Напротив, выживаемость при COFS составляет около 30 месяцев, и операция по удалению катаракты обычно не проводится.
Радикального лечения COFS не существует. Офтальмологические проявления лечатся симптоматически в соответствии с обычными протоколами.
При COFS операция по удалению катаракты обычно не проводится. Из-за крайне короткой продолжительности жизни (около 30 месяцев) баланс риска и пользы операции трудно оценить. Это контрастирует с синдромом Коккейна, где продолжительность жизни составляет около 12 лет и рекомендуется операция по удалению катаракты.
Путь NER является важным механизмом восстановления повреждений ДНК, вызванных ультрафиолетовым излучением и другими факторами. При COFS дефект этого пути приводит к накоплению повреждений ДНК, что вызывает нарушения развития нескольких органов.
Транскрипционно-связанный NER (TC-NER) — это механизм репарации, который активируется, когда РНК-полимераза II останавливается на участке повреждения ДНК во время транскрипции. Гены, ответственные за COFS, CSB, XPD, XPG и ERCC1, являются компонентами этого пути.
Мутации в одной и той же группе генов пути TC-NER могут приводить к различным клиническим проявлениям, таким как COFS, синдром Коккейна и пигментная ксеродерма, в зависимости от места и типа мутации. COFS считается наиболее тяжелой формой спектра Коккейна, с прогрессирующими нарушениями развития, начиная с пренатального периода (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
