뇌-눈-얼굴-골격 증후군

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 뇌-눈-얼굴-골격 증후군(COFS)은 뉴클레오타이드 절제 복구(NER) 경로의 결함으로 인한 매우 드문 상염색체 열성 유전 질환입니다.
• 주요 특징은 소두증, 선천성 백내장, 소안구증, 다발성 관절 구축, 발달 지연입니다.
• 1974년부터 2010년 사이에 기록된 증례는 단 14예입니다.
• 원인 유전자에는 CSB, XPD, XPG, ERCC1이 포함됩니다.
• 대부분의 증례에서 생존 기간은 30개월을 넘지 않습니다.
• 코케인 증후군과의 감별은 치료 방침(특히 백내장 수술의 적응 여부) 결정에 중요합니다.

1. 뇌-눈-얼굴-골격 증후군이란?

뇌-눈-얼굴-골격 증후군(Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome; COFS)은 뇌, 머리, 눈, 사지, 얼굴의 발달을 손상시키는 드문 선천성 상염색체 열성 유전 질환입니다. 이는 뉴클레오타이드 절제 복구(NER) 경로의 결함으로 인해 발생합니다(Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]).

1974년부터 2010년 사이에 기록된 증례는 단 14예에 불과합니다(Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]). 2010년 이후 문서화된 증례로는 2021년 Sirchia 등이 양쪽 대립유전자에 ERCC5 돌연변이를 가진 가족 내 재발 사례를 보고했습니다(Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]).

기존에 보고된 증례 집적에서 환자의 대부분은 30개월령 이전에 사망했습니다. 주요 사인은 섭식 장애로 인한 발육 부진과 이에 따른 반복적인 흡인성 폐렴입니다(Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]).

Q COFS 증후군의 예후는 어떠한가?

A

예후는 매우 불량합니다. 대부분의 증례에서 생존 기간은 30개월을 넘지 않습니다. 섭식 장애로 인한 발육 부진과 반복적인 흡인성 폐렴이 주요 사인입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

COFS는 중증 발달 지연을 동반하므로 환자 본인이 증상을 호소하기 어렵습니다. 출생 시부터 다계통 이상이 명확해집니다.

임상 소견

COFS의 임상 소견은 안과적 소견, 두개안면 소견, 신경학적 소견, 근골격계 소견으로 크게 나뉩니다.

안과적 소견

안검열협소: 눈꺼풀 틈의 폭이 좁아짐.

소안구증: 양측성 안구 저형성.

선천백내장: 출생 시부터 수정체 혼탁.

안진: 불수의적 안구 운동.

안와간거리이개: 양안 간 거리 증가.

두개안면

소두증: 머리둘레가 현저히 작습니다.

소악증: 아래턱의 발육 부전이 관찰됩니다.

소구증 및 구개열: 구강 형태 이상을 동반합니다.

고구개: 구개가 높고 아치형을 보입니다.

단경: 목이 짧아집니다.

신경학적 소견

건반사 감소 또는 소실: 전신의 심부건반사가 저하됩니다.

감각신경성 난청: 내이 또는 청신경 손상으로 인한 청력 저하가 나타납니다.

인지 발달 장애: 심각한 발달 지연을 동반합니다.

근골격계

관절 구축증: 다발성 관절 운동 범위 제한이 나타납니다.

굴곡 구축: 특히 팔꿈치 관절과 무릎 관절에서 두드러집니다.

근긴장저하: 전신 근육 긴장도가 감소합니다.

합지증 및 흔들의자 발바닥: 사지 말단의 형태 이상을 동반합니다.

골다공증: 골밀도 감소가 관찰됩니다.

3. 원인 및 위험 요인

COFS는 전사 결합 뉴클레오타이드 절제 복구(TC-NER) 경로의 유전자 돌연변이로 인해 발생합니다. NER 경로 결함은 유전자 돌연변이 축적을 초래하여 다기관 발달 장애로 나타납니다.

원인 유전자는 다음과 같습니다(Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).

• CSB(ERCC6): 코케인 증후군의 원인 유전자이기도 합니다. 핀란드 북부의 창시자 돌연변이가 확인되었습니다(Jaakkola et al., 2010 [PMID: 20456449])
• XPD(ERCC2) 및 XPG(ERCC5): 색소성 건피증의 원인 유전자이기도 합니다(Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]; Le Van Quyen et al., 2020 [PMID: 32052936])
• ERCC1: NER 경로의 핵심 복구 인자

근친혼은 COFS의 중요한 위험 요인입니다. 상염색체 열성 유전으로 인해 보인자 부부는 발병 위험이 증가합니다.

다음 NER 관련 유전자에 대한 마이크로어레이 분석 및 표적 분자 검사가 보인자 식별에 유용합니다.

• ERCC1, ERCC2, ERCC5, ERCC6
• KIAA1109, PHGDH, FKTN

유전 상담에 대해

가족 중에 선천성 발달 장애나 유사한 증후군이 있는 경우 유전 상담을 고려하시기 바랍니다. 근친 결혼의 경우 특히 유전자 검사가 권장됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

임상 진단 기준

다음 소견의 조합으로 COFS를 임상적으로 진단합니다(Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).

• 소두증
• 선천성 백내장
• 소안구증
• 다발성 관절 구축
• 성장 장애 및 발달 지연
• 안면 기형: 코뿌리 돌출, 윗입술 돌출

유전자 검사

NER 경로의 DNA 복구 결함을 확인합니다. 다음 검사가 가능합니다.

• 마이크로어레이 분석: 알려진 돌연변이의 포괄적 선별
• 차세대 염기서열 분석(NGS) 패널: NER 관련 유전자의 표적 분석
• 전체 엑솜 염기서열 분석(WES): 새로운 돌연변이 식별에 유용
• 전체 게놈 염기서열 분석(WGS): 가장 포괄적인 분석

영상 진단

• X선 검사: 전신성 골무기질화 저하, 소두증
• CT: 두개내 석회화
• MRI: 진행성 뇌탈수초화, 뇌실 확장, 소뇌 형성 부전, 뇌량의 부분적 또는 완전 무형성
• 초음파 검사(산전 진단): 주먹을 쥔 손과 겹친 손가락, 흔들의자 발바닥, 백내장 형성을 동반한 양측성 소안구증, 낮은 위치의 귀를 동반한 소악증. 자궁 내 성장 지연, 소두증, 관절 구축, 안구 이상이 있는 경우 COFS를 감별 진단에 포함해야 합니다 (Le Van Quyen et al., 2020 [PMID: 32052936]; Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032])

감별 진단

COFS의 감별 진단은 치료 방침 결정에 직접 연결됩니다. 특히 백내장 수술 적응 판단에서 코케인 증후군과의 구별이 매우 중요합니다.

질환	COFS와의 차이	백내장 수술
코케인 증후군	생존 약 12년	유익함
COFS 증후군	생존 약 30개월	보통 시행하지 않음

기타 감별 진단은 다음과 같습니다.

• Alkuraya-Kucinskas 증후군
• Neu-Laxova 증후군
• Smith-Lemli-Opitz 증후군
• Micro 증후군 (Warburg-Micro 증후군)
• Martsolf 증후군
• CAMFAK 증후군
• Costello 증후군
• 근이영양증-디스트로글리칸병증 A4형
• 원발성 소두증 10형

Q 코케인 증후군과 어떻게 구별하나요?

A

COFS와 코케인 증후군은 모두 NER 경로 결함으로 인해 발생하지만 임상 경과가 다릅니다. 코케인 증후군의 생존 기간은 약 12년이며, 백내장 수술은 망막 이영양증 발병 전 시각 결과 개선에 유익합니다. 반면 COFS의 생존 기간은 약 30개월이며, 백내장 수술은 일반적으로 시행되지 않습니다.

5. 표준 치료법

COFS에 대한 근치적 치료법은 없습니다. 안과적 소견은 일반적인 프로토콜에 따라 대증적으로 관리합니다.

안과적 관리

• 안검열소증, 소안구증, 안구진탕에 대한 경과 관찰
• 각막 보호를 위한 윤활 요법

백내장 수술의 적응증

COFS에서는 일반적으로 백내장 수술을 시행하지 않습니다. 생존 기간이 약 30개월로 매우 짧기 때문에 수술의 위험과 이점의 균형을 맞추기 어렵습니다. 이는 생존 기간이 약 12년인 코케인 증후군에서 백내장 수술이 권장되는 것과 대조적입니다.

전신 관리

• 영양 관리: 섭식 장애에 대한 경관 영양 등의 지지 요법
• 호흡 관리: 흡인성 폐렴의 예방 및 치료
• 재활 치료: 관절 구축에 대한 물리 치료

예후 관련 주의사항

COFS의 예후는 매우 불량하며, 대부분의 증례에서 생존 기간이 30개월을 넘지 않습니다. 치료는 증상 완화와 삶의 질 유지를 목표로 하는 지지 요법이 중심이 됩니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

NER 경로는 자외선 및 기타 요인에 의한 DNA 손상을 복구하는 중요한 기전입니다. COFS에서는 이 경로의 결함으로 인해 DNA 손상이 축적되어 여러 장기의 발달 장애를 유발합니다.

TC-NER 경로의 장애

전사와 결합된 뉴클레오타이드 절제 복구(TC-NER)는 전사 중 RNA 중합효소 II가 DNA 손상 부위에서 정지될 때 작동하는 복구 메커니즘입니다. COFS의 원인 유전자인 CSB, XPD, XPG, ERCC1은 모두 이 경로의 구성 요소입니다.

유전자 변이와 표현형

TC-NER 경로의 동일한 유전자군의 돌연변이는 돌연변이 부위와 유형에 따라 COFS, 코케인 증후군, 색소성 건피증 등 다양한 임상 양상을 나타냅니다. COFS는 코케인 스펙트럼 중 가장 중증 형태로, 출생 전부터 발달 장애가 진행됩니다(Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).

8. 참고문헌

1. Suzumura H, Arisaka O. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome. Adv Exp Med Biol. 2010;685:210-214. PMID: 20687508
2. Laugel V, Dalloz C, Tobias ES, et al. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome: three additional cases with CSB mutations, new diagnostic criteria and an approach to investigation. J Med Genet. 2008;45(9):564-571. PMID: 18628313
3. Jaakkola E, Mustonen A, Olsen P, et al. ERCC6 founder mutation identified in Finnish patients with COFS syndrome. Clin Genet. 2010;78(6):541-547. PMID: 20456449
4. Reunert J, van den Heuvel A, Rust S, Marquardt T. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome caused by the homozygous pathogenic variant Gly47Arg in ERCC2. Am J Med Genet A. 2021;185(3):896-901. PMID: 33369099
5. Le Van Quyen P, Calmels N, Bonnière M, et al. Prenatal diagnosis of cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome: Report of three fetuses and review of the literature. Am J Med Genet A. 2020;182(6):1457-1466. PMID: 32052936
6. Sirchia F, Fantasia I, Feresin A, et al. Prenatal findings of cataract and arthrogryposis: recurrence of cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome and review of differential diagnosis. BMC Med Genomics. 2021;14(1):89. PMID: 33766032