Das zerebro-okulo-fazio-skelettale Syndrom (COFS) ist eine seltene angeborene autosomal-rezessive Erbkrankheit, die die Entwicklung von Gehirn, Kopf, Augen, Gliedmaßen und Gesicht beeinträchtigt. Es wird durch einen Defekt im Nukleotidexzisionsreparaturweg (NER) verursacht (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]).
Zwischen 1974 und 2010 wurden nur 14 Fälle dokumentiert (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]). Zu den nach 2010 dokumentierten Fällen gehört ein 2021 von Sirchia et al. berichteter familiärer Rezidivfall mit biallelischen ERCC5-Mutationen (Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]).
In den bisherigen Fallserien sterben die meisten Patienten vor dem Alter von 30 Monaten. Die Haupttodesursache ist die Gedeihstörung aufgrund von Fütterstörungen und die daraus resultierende wiederholte Aspirationspneumonie (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]).
Die Prognose ist äußerst schlecht. In den meisten Fällen übersteigt die Überlebensdauer 30 Monate nicht. Die Haupttodesursachen sind Wachstumsstörungen aufgrund von Fütterungsstörungen und wiederkehrende Aspirationspneumonien.
Da COFS mit einer schweren Entwicklungsverzögerung einhergeht, ist es für den Patienten schwierig, Symptome zu äußern. Bereits bei der Geburt sind Multisystemanomalien offensichtlich.
Die klinischen Befunde von COFS werden in ophthalmologische, kraniofaziale, neurologische und muskuloskelettale Befunde unterteilt.
Ophthalmologische Befunde
Blepharophimose : Verengung der Lidspalte.
Mikrophthalmie : Beidseitige Augenunterentwicklung.
Angeborener Katarakt : Linsentrübung von Geburt an.
Nystagmus : Unwillkürliche Augenbewegungen.
Hypertelorismus : Vergrößerter Augenabstand.
Kraniofazial
Mikrozephalie : Der Kopfumfang ist deutlich verkleinert.
Mikrognathie : Unterentwicklung des Unterkiefers.
Mikrostomie und Gaumenspalte : Morphologische Anomalien der Mundhöhle.
Hoher Gaumen : Der Gaumen ist hoch und bogenförmig.
Kurzer Hals : Verkürzung des Halses.
Neurologische Befunde
Verminderung oder Verlust der Sehnenreflexe : Die tiefen Sehnenreflexe sind am ganzen Körper herabgesetzt.
Schallempfindungsschwerhörigkeit : Hörverlust aufgrund einer Schädigung des Innenohrs oder des Hörnervs.
Kognitive Entwicklungsstörung : mit schwerer Entwicklungsverzögerung.
Muskuloskelettales System
Arthrogrypose : multiple Bewegungseinschränkungen der Gelenke.
Beugekontrakturen : besonders ausgeprägt an Ellenbogen- und Kniegelenken.
Muskelhypotonie: Verminderter Muskeltonus im ganzen Körper.
Syndaktylie und Schaukelstuhlfußsohle: Formanomalien der Extremitätenenden.
Osteoporose: Verminderte Knochendichte.
COFS wird durch Genmutationen im transkriptionsgekoppelten Nukleotidexzisionsreparaturweg (TC-NER) verursacht. Ein Defekt im NER-Weg führt zur Anhäufung von Genmutationen, die sich als Entwicklungsstörungen mehrerer Organe äußern.
Die verantwortlichen Gene sind wie folgt (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
Blutsverwandtenehen sind ein wichtiger Risikofaktor für COFS. Aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs steigt das Erkrankungsrisiko bei Paaren, die beide Träger sind.
Mikroarray-Analysen und gezielte molekulare Tests der folgenden NER-assoziierten Gene sind zur Identifizierung von Trägern nützlich.
COFS wird klinisch durch eine Kombination der folgenden Befunde diagnostiziert (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
Bestätigung des DNA-Reparaturdefekts im NER-Weg. Folgende Tests sind verfügbar.
Die Differentialdiagnose des COFS ist direkt mit der Therapieentscheidung verbunden. Insbesondere bei der Indikationsstellung für eine Kataraktoperation ist die Abgrenzung zum Cockayne-Syndrom von größter Bedeutung.
| Erkrankung | Unterschied zu COFS | Kataraktoperation |
|---|---|---|
| Cockayne-Syndrom | Überleben etwa 12 Jahre | Vorteilhaft |
| COFS-Syndrom | Überleben etwa 30 Monate | In der Regel nicht durchgeführt |
Weitere Differenzialdiagnosen sind:
COFS und Cockayne-Syndrom werden beide durch Defekte im NER-Weg verursacht, unterscheiden sich jedoch im klinischen Verlauf. Die Überlebenszeit beim Cockayne-Syndrom beträgt etwa 12 Jahre, und eine Kataraktoperation ist vorteilhaft, um die visuellen Ergebnisse vor dem Auftreten einer Netzhautdystrophie zu verbessern. Im Gegensatz dazu beträgt die Überlebenszeit bei COFS etwa 30 Monate, und eine Kataraktoperation wird in der Regel nicht durchgeführt.
Es gibt keine kurative Behandlung für COFS. Die ophthalmologischen Befunde werden symptomatisch nach den üblichen Protokollen behandelt.
Bei COFS wird in der Regel keine Kataraktoperation durchgeführt. Da die Überlebenszeit mit etwa 30 Monaten extrem kurz ist, ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis der Operation schwer auszugleichen. Dies steht im Gegensatz zum Cockayne-Syndrom, bei dem die Überlebenszeit etwa 12 Jahre beträgt und eine Kataraktoperation empfohlen wird.
Der NER-Weg ist ein wichtiger Mechanismus zur Reparatur von DNA-Schäden durch UV-Strahlung und andere Faktoren. Beim COFS führt ein Defekt in diesem Weg zur Akkumulation von DNA-Schäden, die Entwicklungsstörungen mehrerer Organe verursachen.
Die transkriptionsgekoppelte NER (TC-NER) ist ein Reparaturmechanismus, der aktiviert wird, wenn die RNA-Polymerase II während der Transkription an einer DNA-Schadensstelle stoppt. Die für COFS verantwortlichen Gene CSB, XPD, XPG und ERCC1 sind alle Bestandteile dieses Weges.
Mutationen derselben Gengruppe des TC-NER-Weges können je nach Ort und Art der Mutation unterschiedliche klinische Bilder wie COFS, Cockayne-Syndrom und Xeroderma pigmentosum hervorrufen. COFS wird als schwerste Form des Cockayne-Spektrums angesehen, bei der sich Entwicklungsstörungen bereits vor der Geburt verschlimmern (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
