Beyin-Göz-Yüz-İskelet sendromu (Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome; COFS), beyin, baş, gözler, ekstremiteler ve yüzün gelişimini bozan nadir bir konjenital otozomal resesif hastalıktır. Nükleotid eksizyon onarımı (nucleotide excision repair; NER) yolundaki bir kusurdan kaynaklanır (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]).
1974 ile 2010 yılları arasında sadece 14 vaka kaydedilmiştir (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]). 2010’dan sonra belgelenen vakalar arasında, Sirchia ve ark. 2021’de her iki allelde ERCC5 mutasyonu olan bir aile içi nüks vakası bildirmiştir (Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]).
Bildirilen vaka serilerinde hastaların çoğu 30 aylık olana kadar ölmüştür. Başlıca ölüm nedeni, beslenme bozukluğuna bağlı gelişme geriliği ve buna eşlik eden tekrarlayan aspirasyon pnömonisidir (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]).
Prognoz son derece kötüdür. Çoğu vakada sağkalım 30 ayı geçmez. Beslenme bozukluğuna bağlı gelişme geriliği ve tekrarlayan aspirasyon pnömonisi başlıca ölüm nedenleridir.
COFS ciddi gelişim geriliği ile ilişkili olduğundan, hastanın kendi semptomlarını ifade etmesi zordur. Doğumdan itibaren çoklu sistem anormallikleri belirgindir.
COFS’nin klinik bulguları oftalmolojik, kraniyofasiyal, nörolojik ve kas-iskelet sistemi bulguları olarak ayrılır.
Oftalmolojik bulgular
Blefarofimozis: Palpebral fissür genişliğinde daralma.
Mikroftalmi: Bilateral göz hipoplazisi görülür.
Konjenital katarakt: Doğumdan itibaren lens opasitesi mevcuttur.
Nistagmus: İstemsiz göz hareketleri gösterir.
Hipertelorizm: İki göz arası mesafede artış görülür.
Kraniyofasiyal
Mikrosefali: Baş çevresi belirgin şekilde küçüktür.
Mikrognati: Alt çene gelişiminde yetersizlik görülür.
Mikrostomi ve yarık damak: Ağız boşluğunda şekil bozuklukları eşlik eder.
Yüksek damak: Damak yüksek ve kemerli bir yapıya sahiptir.
Kısa boyun: Boyun kısalmıştır.
Nörolojik bulgular
Derin tendon reflekslerinde azalma veya kaybolma: Tüm vücutta derin tendon refleksleri azalır.
Sensörinöral işitme kaybı: İç kulak veya işitme siniri hasarına bağlı işitme azlığı görülür.
Bilişsel gelişim bozukluğu: Ağır gelişim geriliği eşlik eder.
Kas-İskelet Sistemi
Artrogripozis: Birden çok eklemde hareket kısıtlılığı görülür.
Fleksiyon kontraktürü: Özellikle dirsek ve diz eklemlerinde belirgindir.
Kas hipotonisi: Tüm vücutta kas tonusunda azalma.
Sindaktili ve sallanan sandalye tabanı: Ekstremite uçlarında şekil bozuklukları eşlik eder.
Osteoporoz: Kemik yoğunluğunda azalma görülür.
COFS, transkripsiyonla eşleşmiş nükleotid eksizyon onarımı (TC-NER) yolundaki gen mutasyonlarından kaynaklanır. NER yolundaki kusurlar, gen mutasyonlarının birikmesine yol açar ve çoklu organ gelişim bozukluğu olarak ortaya çıkar.
Sorumlu genler şunlardır (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
Akraba evliliği COFS için önemli bir risk faktörüdür. Otozomal resesif kalıtım nedeniyle, taşıyıcı çiftlerde risk artar.
Aşağıdaki NER ile ilişkili genler için mikrodizi analizi ve hedefli moleküler testler, taşıyıcıların belirlenmesinde faydalıdır.
COFS, aşağıdaki bulguların kombinasyonu ile klinik olarak teşhis edilir (Laugel ve ark., 2008 [PMID: 18628313]).
NER yolundaki DNA onarım kusuru doğrulanır. Aşağıdaki testler mevcuttur:
COFS’nin ayırıcı tanısı, tedavi stratejisinin belirlenmesiyle doğrudan ilişkilidir. Özellikle katarakt cerrahisi endikasyonu kararında, Cockayne sendromundan ayrımı son derece önemlidir.
| Hastalık | COFS’tan farkı | Katarakt cerrahisi |
|---|---|---|
| Cockayne sendromu | Yaklaşık 12 yıl sağkalım | Faydalı |
| COFS sendromu | Yaklaşık 30 ay yaşam | Genellikle yapılmaz |
Diğer ayırıcı tanılar şunlardır.
COFS ve Cockayne sendromu her ikisi de NER yolundaki kusurlardan kaynaklanır, ancak klinik seyirleri farklıdır. Cockayne sendromunda yaşam süresi yaklaşık 12 yıldır ve retina distrofisi başlamadan önce katarakt cerrahisi görsel sonuçları iyileştirebilir. Buna karşılık, COFS’de yaşam süresi yaklaşık 30 aydır ve katarakt cerrahisi genellikle yapılmaz.
COFS için kesin bir tedavi yoktur. Oftalmik bulgular standart protokole göre semptomatik olarak yönetilir.
COFS’de katarakt cerrahisi genellikle yapılmaz. Yaşam süresi yaklaşık 30 ay gibi çok kısa olduğu için cerrahinin risk ve fayda dengesi kurulamaz. Bu, yaklaşık 12 yıl yaşayan Cockayne sendromunda katarakt cerrahisinin önerilmesinin aksinedir.
Nükleotid eksizyon onarımı (NER) yolu, UV ışınları ve diğer faktörlerin neden olduğu DNA hasarını onaran önemli bir mekanizmadır. COFS’de bu yoldaki bir kusur, DNA hasarının birikmesine ve çoklu organlarda gelişimsel bozukluklara yol açar.
Transkripsiyonla eşleşmiş NER (TC-NER), transkripsiyon sırasında RNA polimeraz II’nin DNA hasar bölgesinde durmasıyla devreye giren bir onarım mekanizmasıdır. COFS’a neden olan genler olan CSB, XPD, XPG ve ERCC1’in tümü bu yolun bileşenleridir.
TC-NER yolundaki aynı gen grubundaki mutasyonlar, mutasyonun yeri ve türüne bağlı olarak COFS, Cockayne sendromu ve pigmenter kseroderma gibi farklı klinik tablolara yol açar. COFS, Cockayne spektrumunun en şiddetli formu olarak kabul edilir ve doğum öncesi dönemden itibaren ilerleyici gelişimsel bozukluk görülür (Laugel ve ark., 2008 [PMID: 18628313]).
