Kesin Tanı
KMT2D patojenik varyantı varlığı: Beş ana bulguyu karşılamasa bile kesin tanı konur.
KDM6A patojenik varyantı varlığı: Yukarıdaki ile aynı.
Kabuki sendromu
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Kabuki Sendromu Nedir
Section titled “1. Kabuki Sendromu Nedir”Kabuki sendromu (Kabuki Syndrome; KS), 1981 yılında Japonya’da Niikawa ve Kuroki tarafından bağımsız olarak bildirilen nadir bir konjenital hastalıktır. Adını, hastaların yüz görünümünün Kabuki oyuncularının makyajına benzemesinden alır.
KS prevalansı Japonya’da 32.000’de 1, Avustralya ve Yeni Zelanda’da 86.000’de 1 olarak tahmin edilmektedir. Görülme sıklığı 1/68.000 ila 1/32.000 arasındadır ve cinsiyet veya ırk farkı yoktur4). Tüm dünya etnik gruplarında bildirilmiştir.
Beş ana özellik ile karakterizedir.
- Karakteristik yüz görünümü: Uzun palpebral fissürler, alt göz kapağı ektropiyonu, kemerli kaşlar vb.
- Doğum sonrası büyüme geriliği: Kısa boy, beslenme güçlüğü
- Zihinsel engellilik: %84-100 oranında görülür
- İskelet anomalileri: Brakidaktili, omurga anomalileri vb.
- Deri çizgisi anomalileri: Parmak ucu yastıkçıkları vb.
Q
Kabuki sendromu ne kadar nadir görülür?
A
Japonya’da prevalansı 32.000’de 1’dir ve dünya çapında tüm etnik gruplarda bildirilmiştir. Görülme sıklığı 1/68.000 ila 1/32.000 arasındadır ve cinsiyet veya ırk farkı yoktur4).
2. Ana belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Ana belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler (ebeveynlerin fark ettiği belirtiler)
Section titled “Subjektif belirtiler (ebeveynlerin fark ettiği belirtiler)”Bebeklik ve erken çocukluk döneminden itibaren aşağıdaki belirti ve bulgular görülür.
- Emme güçlüğü: Yenidoğan ve bebeklik döneminde görülen karakteristik bir belirti
- Hipotoni (kas tonusunda azalma) : vakaların %60-83’ünde görülür
- Gelişme geriliği ve kısa boy : vakaların %54-75’inde görülür
- Zihinsel engel : vakaların %84-100’ünde görülür ve şiddeti genellikle hafif ila orta düzeydedir
Klinik bulgular (doktor tarafından doğrulanan bulgular)
Section titled “Klinik bulgular (doktor tarafından doğrulanan bulgular)”Karakteristik yüz görünümü
Section titled “Karakteristik yüz görünümü”KS tanısında en önemli bulgudur. Bebeklik döneminden itibaren görülür ve 3-12 yaş arasında en belirgin hale gelir.
- Uzun palpebral fissür: %95-100 oranında görülen en sık yüz bulgusu
- Alt göz kapağının dış 1/3’ünde ektropiyon (dışa dönme): %83-98 oranında görülür. Göz çevresi bulgularının eşlik ettiği konjenital anomalilerin ayırıcı tanısında önemlidir
- Kavisli kaşlar: %79-88 oranında görülür
- Kısa nazal septum: %69-93 oranında görülür
- Kulak displazisi: %78-100 oranında görülür
- Yüksek damak / yarık damak: %50-79 oranında görülür
Oftalmolojik bulgular
Section titled “Oftalmolojik bulgular”Oftalmolojik anormallikler çeşitlidir ve tüm hastalara göz muayenesi önerilir.
Kabuki sendromunda bildirilen başlıca oftalmolojik bulgular aşağıda gösterilmiştir.
| Bulgular | Sıklık (200 olguda) |
|---|---|
| Şaşılık | 43 olgu |
| Mavi sklera | 44 vaka |
| Pitoz (göz kapağı düşüklüğü) | %12–63 |
| Mikroftalmi ve kolobom | 9 vaka |
| Korneal opasite / Peters anomalisi | 5 vaka |
| Katarakt | 3 vaka |
| Refraksiyon kusuru | 6 vaka |
Xp11.3 mikrodelesyonu (1.9 Mb) olan vakalarda Norrie hastalığı ve Kabuki sendromu örtüşür ve yenidoğan döneminden itibaren iki taraflı retina dekolmanı görülebilir10).
Benzer bulgular gösteren hastalıklar arasında Kedi Gözü Sendromu, CHARGE sendromu ve Lenz sendromu yer alır ve bunlardan ayırt edilmesi gerekir.
Ekstremite, iskelet ve iç organ bulguları
Section titled “Ekstremite, iskelet ve iç organ bulguları”- Parmak yastıkçığı: %75-100 oranında görülür
- Brakidaktili (kısa parmaklılık): %63-100 oranında görülür.
- Kardiyovasküler anormallikler: %28-80 oranında görülür ve yaklaşık yarısı sol kalp obstrüktif lezyonlarıdır8). Ayrıca pektus ekskavatum (içe çökük göğüs) bildirilmiştir5)
- İşitme kaybı: %40-50 oranında görülür
- Ağız bulguları: %60’ın üzerinde görülür5)
Q
Kabuki sendromunda ne tür göz anormallikleri görülür?
A
Uzun palpebral fissür (%95-100) ve alt göz kapağının lateral 1/3’ünde ektropiyon (%83-98) en karakteristik bulgulardır. Şaşılık, mavi sklera, pitozis, mikroftalmi, koloboma gibi çeşitli oftalmik anormallikler görülür ve tanı anında göz muayenesi önerilir.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Sorumlu Genler
Section titled “Sorumlu Genler”Kromatin modifikasyonunda rol oynayan enzimleri kodlayan iki ana gen tanımlanmıştır.
İki genotipin karşılaştırması aşağıda gösterilmiştir.
| KS1 (KMT2D) | KS2 (KDM6A) | |
|---|---|---|
| Gen lokusu | 12q13.12 | Xp11.3 |
| Sıklık | %56–80 | %5–8 |
| Kalıtım şekli | Otozomal dominant | X’e bağlı dominant |
| Mutasyon tipi | Kesilme tipi mutasyonlar baskın | Fonksiyon kaybı tipi |
KMT2D, H3K4 metiltransferazı kodlar ve de novo mutasyonlar baskındır 6). KDM6A, H3K27 demetilazını kodlar ve X kromozomu inaktivasyonundan kısmen kaçtığı için X’e bağlı dominant kalıtım gösterir 6). Y kromozomunda bir KDM6C paralogu bulunur ve bu, erkeklerde KS2’nin daha az görülmesinin nedeni ile ilişkili olabilir 6).
Nadir neden olan genler olarak RAP1A ve RAP1B rapor edilmiştir 1).
Gen mutasyonu saptanmayan olgular
Section titled “Gen mutasyonu saptanmayan olgular”Vakaların %20-45’inde genetik neden saptanamaz. Bilinen bir çevresel risk faktörü yoktur.
Mozaik tip Kabuki sendromu da bildirilmiştir ve alel frekansı %10-37 (en az %11.2) arasındadır 8). Mozaik tip, klasik tipe göre daha hafif semptomlara yol açabilir, ancak kardiyovasküler anormallikler gibi ciddi komplikasyonlar da görülebilir 8).
Q
Gen mutasyonu bulunamasa bile Kabuki sendromu tanısı konulabilir mi?
A
Vakaların %20-45’inde nedensel gen mutasyonu saptanamaz. 2019 uluslararası tanı kriterlerine göre, gen mutasyonu saptanmasa bile klinik özelliklere dayanarak tanı (olası/muhtemel KS) konulabilir.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Uluslararası Tanı Kriterleri (2019)
Section titled “Uluslararası Tanı Kriterleri (2019)”2019’da oluşturulan uluslararası tanı kriterlerinde tanı, kesin, olası ve mümkün olmak üzere üç düzeyde sınıflandırılır.
Olası KS
Gen mutasyonu yok: Tipik yüz görünümü dahil olmak üzere ana bulgulardan birkaçını karşılıyorsa geçerlidir.
Yüz en belirgin 3-12 yaş arası: Bebeklik ve erişkinlikte tanı zor olabilir.
Mümkün KS
Gen mutasyonu yok: Beş ana bulgudan yalnızca bir kısmını karşılıyorsa geçerlidir.
İleri inceleme önerilir: Büyümeyle birlikte bulgular netleşebilir.
Genetik Test
Section titled “Genetik Test”- Tüm Ekzom Dizilemesi (WES) : Önerilen birinci basamak genetik test4)6). Mutasyon saptama oranı %92.3
- Episignatür Analizi (EpiSign) : DNA metilasyon profili ile mozaik KS tanısını doğrulamada yararlıdır8)
Önerilen Tam Vücut Taraması
Section titled “Önerilen Tam Vücut Taraması”Tanı sırasında aşağıdaki taramalar yapılmalıdır.
- Göz Muayenesi : Tüm hastalara önerilir
- Ekokardiyografi: Kardiyovasküler anormalliklerin değerlendirilmesi
- İşitme testi: İşitme kaybı taraması
- Endokrin değerlendirme: Hipoglisemi ve boy kısalığı taraması
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”Genel Bilgiler: Multidisipliner Yönetim
Section titled “Genel Bilgiler: Multidisipliner Yönetim”KS için kesin bir tedavi yoktur; temel yaklaşım, multidisipliner bir ekip tarafından semptomlara yönelik uzun süreli yönetimdir. Pediatri, göz hastalıkları, kalp cerrahisi, endokrinoloji, kulak burun boğaz, diş hekimliği ve rehabilitasyon bölümleri iş birliği yapar.
Oftalmolojik Yönetim
Section titled “Oftalmolojik Yönetim”- Oftalmolojik tarama: Tanı anından itibaren düzenli olarak yapılmalıdır
- Refraksiyon düzeltme ve ambliyopi tedavisi: Refraksiyon kusurları ve şaşılık için erken müdahale
- Pitoz cerrahisi: Görme aksını kapatan pitoz vakalarında cerrahi düşünülmelidir
Hiperinsülinemik Hipoglisemi Yönetimi
Section titled “Hiperinsülinemik Hipoglisemi Yönetimi”KMT2D ilişkili KS’de sıklık yaklaşık %0.3 iken, KDM6A mutasyonu olan vakalarda %45.5’e kadar yüksek oranda görülür7)9).
- Diazoxide: Birinci basamak ilaç. 3-15 mg/kg/gün dozunda uygulanır7). 5 yaşına kadar devam edilmesi gerekebilir
- Maltodekstrin: Diazoxide kesildikten sonra yönetim için 0.2-0.5 gm/kg dozunda kullanılır2)
Diğer komplikasyonların yönetimi
Section titled “Diğer komplikasyonların yönetimi”- Kalp hastalığı: Cerrahi onarım gerektiren vakalar vardır8)
- Boy kısalığı: Büyüme hormonu (GH) tedavisi düşünülür4)
- Yarık damak: Cerrahi onarım ve ortodontik tedavi4)5)
Q
Kabuki sendromunda hipoglisemi nasıl tedavi edilir?
A
Birinci basamak tedavi diazoksittir (3-15 mg/kg/gün) ve 5 yaşına kadar gerekli olabilir 7). Diazoksit kesildikten sonra maltodekstrin (0.2-0.5 g/kg) ile yönetim bildirilmiştir 2). Pulmoner hipertansiyon ve hiperglisemik hiperosmolar durum gibi yan etkilere dikkat edilerek tedavi sürdürülür.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”KS’nin patofizyolojisi kromatin modifikasyonundaki anormalliklerden kaynaklanır. Her iki nedensel gen de histon modifiye edici enzimleri kodlar.
- KMT2D (KS1): H3K4 metiltransferaz (H3K4’ün “yazıcı” enzimi) olarak işlev görür 6). İşlev kaybı mutasyonları H3K4 metilasyonunu azaltır ve güçlendirici aktiviteyi bozar.
- KDM6A (KS2): H3K27 demetilaz (H3K27’nin “silici” enzimi) olarak işlev görür 6). İşlev kaybı, H3K27me3’ün aşırı birikmesine ve gen ifadesinin baskılanmasına yol açar.
Bu işlev kaybı mutasyonları, kromatin yapısında değişikliklere neden olur ve çoklu organlarda (yüz, iskelet, sinir, iç organlar) gelişimsel anormalliklere yol açar 8).
Hipoglisemi mekanizması ile ilgili olarak, KMT2D ve KDM6A’nın beta hücre gelişimi ve farklılaşmasında rol oynayabileceği ve mutasyonların beta hücre aşırı işlevine yol açarak aşırı insülin salgılanmasına neden olduğu düşünülmektedir 2)7).
7. En son araştırmalar ve gelecek perspektifleri (araştırma aşaması raporları)
Section titled “7. En son araştırmalar ve gelecek perspektifleri (araştırma aşaması raporları)”Pulmoner Hipertansiyon: KS’nin Yeni Fenotipi
Section titled “Pulmoner Hipertansiyon: KS’nin Yeni Fenotipi”Deng ve ark. (2023), KMT2D ekzon 39 mutasyonu (c.12209_12210del) olan 3 yaşındaki bir kız çocuğunda mPAP 71 mmHg ve PVR 27 WU ile şiddetli PH vakası bildirmiştir1). Ambrisentan 2.5 mg/gün, Tadalafil 10 mg/gün ve Remodulin (treprostinil) üçlü tedavisine rağmen tahmini mPAP 96 mmHg ile yetersiz yanıt alınmıştır. KMT2D mutasyonunun PH’nin etiyolojisinde yeni bir fenotip olarak dikkat çekmektedir.
Episignatür Tanısı
Section titled “Episignatür Tanısı”Montano ve ark. (2022), tüm genom DNA metilasyon profillemesi (EpiSign) ile %11.2 allel frekansına sahip düşük oranlı mozaik KS1’i kesin olarak teşhis etmiştir8). Bu yöntemin, geleneksel genetik analizle tespit edilmesi zor olan düşük oranlı mozaisizmde uygulanması umut vericidir.
Fenotipin genişlemesi: Huni göğüs
Section titled “Fenotipin genişlemesi: Huni göğüs”Owlia ve ark. (2026), 6 yaşında bir kız çocuğunda Klinefelter sendromu olgusunda pektus ekskavatumun ilk raporunu tanımladı5). Pitozis, şaşılık ve paranazal sinüs hipoplazisi de gözlendi; bu, Klinefelter sendromu fenotipinin daha da geniş olduğunu göstermektedir.
Norrie hastalığı ile örtüşme
Section titled “Norrie hastalığı ile örtüşme”Mansoor ve ark. (2023), Xp11.3 mikro delegyonu (1.9 Mb) nedeniyle Norrie hastalığı geni ve KDM6A’nın aynı anda etkilendiği 3 günlük bir erkek bebek vakası bildirdi10). Bilateral retina dekolmanı, VSD ve ASD ile başvuran hastanın annesine de KS+FEVR (familyal eksudatif vitreoretinopati) tanısı konuldu. Xp11.3 delesyon tipi KS2’de oftalmolojik komplikasyonlar özellikle şiddetli olabilir.
Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde tanı
Section titled “Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde tanı”Li ve ark. (2024), 29 haftalık gebelik ve 850 g ağırlığında çok düşük doğum ağırlıklı bir bebekte KS1 (KMT2D c.4267C>T) tanısı konulan bir olgu ve 10 prematüre KS olgusunun incelemesini bildirdi4). Tüm olgularda karakteristik yüz görünümü, 7/10 olguda kardiyovasküler anomali saptandı. Prematüre bebeklerde de doğumdan itibaren erken tanının mümkün olduğu gösterildi.
8. Kaynakça
Section titled “8. Kaynakça”- Deng X, Jin B, Li S, Zhou H, Shen Q, Li Y. Pulmonary hypertension: a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2023;23:429.
- Nunez Stosic M, Gomez P. Persistent Hypoglycemia and Hyperinsulinism in a Patient With KMT2D-Associated Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2023;1(2):luad032.
- Kahlon H, Stanley JR, Lineen C, Lam C. Diazoxide-related Hyperglycemic Hyperosmolar State in a Child With Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2024;2(7):luae108.
- Li Q, Zheng Y, Guo X, Xue J. Extremely Low Birth Weight Infant (Gestational Age of 29 Weeks) With Kabuki Syndrome Type I: Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70025.
- Owlia F, Irannezhad M, Bahrololoomi Z, Mosallaeipour S. A certain set of signs that could be compatible with Kabuki syndrome: a case report of an Iranian girl and review of literature. J Med Case Reports. 2026;20:47.
- Khodaeian M, Jafarinia E, Bitarafan F, Shafeii S, Almadani N, Daneshmand MA, Garshasbi M. Kabuki Syndrome: Identification of Two Novel Variants in KMT2D and KDM6A. Mol Syndromol. 2021;12:118-126.
- Misirligil M, Yildiz Y, Akin O, Odabasi Gunes S, Arslan M, Unay B. A Rare Cause of Hyperinsulinemic Hypoglycemia: Kabuki Syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(4):452-455.
- Montano C, Britton JF, Harris JR, Kerkhof J, Barnes BT, Lee JA, Sadikovic B, Sobreira N, Fahrner JA. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1. Am J Med Genet A. 2022;188A:2217-2225.
- Benina AR, Melikyan MA. Congenital hyperinsulinism as a part of Kabuki syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(5):91-96.
- Mansoor M, Coussa RG, Strampe MR, Larson SA, Russell JF. Xp11.3 microdeletion causing Norrie disease and X-linked Kabuki syndrome. Am J Ophthalmol Case Reports. 2023;29:101798.