Kabuki sendromu

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Kabuki sendromu (KS), ilk kez 1981’de Japonya’da tanımlanan nadir bir konjenital hastalıktır ve Japonya’da görülme sıklığı 32.000’de 1’dir.
Sorumlu genler KMT2D (KS1, %56-80) ve KDM6A’dır (KS2, %5-8); her ikisi de kromatin modifiye edici enzimleri kodlar.
Beş ana bulgu şunlardır: karakteristik yüz görünümü, doğum sonrası büyüme geriliği, zihinsel yetersizlik, iskelet anomalileri ve deri çizgisi anomalileri.
Oftalmolojik anomaliler arasında uzun palpebral fissür, alt göz kapağı ektropiyonu, şaşılık, pitozis ve mavi sklera yüksek sıklıkta görülür.
Hiperinsülinemik hipoglisemi (KDM6A mutasyonlu vakalarda %45,5) temelde diazoksit ile ilaç yönetimi gerektirir, ancak pulmoner hipertansiyon ve hiperglisemik hiperosmolar durum gibi yan etkilere dikkat edilmelidir.
%20-45 vakada gen mutasyonu saptanmaz, ancak uluslararası klinik kriterlerle tanı mümkündür.
Multidisipliner ekip tarafından uzun süreli yönetim gereklidir ve tanı anında oftalmolojik muayene dahil tüm vücut taraması yapılmalıdır.

1. Kabuki Sendromu Nedir

Kabuki sendromu (Kabuki Syndrome; KS), 1981 yılında Japonya’da Niikawa ve Kuroki tarafından bağımsız olarak bildirilen nadir bir konjenital hastalıktır. Adını, hastaların yüz görünümünün Kabuki oyuncularının makyajına benzemesinden alır.

KS prevalansı Japonya’da 32.000’de 1, Avustralya ve Yeni Zelanda’da 86.000’de 1 olarak tahmin edilmektedir. Görülme sıklığı 1/68.000 ila 1/32.000 arasındadır ve cinsiyet veya ırk farkı yoktur⁴⁾. Tüm dünya etnik gruplarında bildirilmiştir.

Beş ana özellik ile karakterizedir.

Karakteristik yüz görünümü: Uzun palpebral fissürler, alt göz kapağı ektropiyonu, kemerli kaşlar vb.
Doğum sonrası büyüme geriliği: Kısa boy, beslenme güçlüğü
Zihinsel engellilik: %84-100 oranında görülür
İskelet anomalileri: Brakidaktili, omurga anomalileri vb.
Deri çizgisi anomalileri: Parmak ucu yastıkçıkları vb.

Q Kabuki sendromu ne kadar nadir görülür?

Japonya’da prevalansı 32.000’de 1’dir ve dünya çapında tüm etnik gruplarda bildirilmiştir. Görülme sıklığı 1/68.000 ila 1/32.000 arasındadır ve cinsiyet veya ırk farkı yoktur⁴⁾.

2. Ana belirtiler ve klinik bulgular

Subjektif belirtiler (ebeveynlerin fark ettiği belirtiler)

Bebeklik ve erken çocukluk döneminden itibaren aşağıdaki belirti ve bulgular görülür.

Emme güçlüğü: Yenidoğan ve bebeklik döneminde görülen karakteristik bir belirti
Hipotoni (kas tonusunda azalma) : vakaların %60-83’ünde görülür
Gelişme geriliği ve kısa boy : vakaların %54-75’inde görülür
Zihinsel engel : vakaların %84-100’ünde görülür ve şiddeti genellikle hafif ila orta düzeydedir

Klinik bulgular (doktor tarafından doğrulanan bulgular)

Karakteristik yüz görünümü

KS tanısında en önemli bulgudur. Bebeklik döneminden itibaren görülür ve 3-12 yaş arasında en belirgin hale gelir.

Uzun palpebral fissür: %95-100 oranında görülen en sık yüz bulgusu
Alt göz kapağının dış 1/3’ünde ektropiyon (dışa dönme): %83-98 oranında görülür. Göz çevresi bulgularının eşlik ettiği konjenital anomalilerin ayırıcı tanısında önemlidir
Kavisli kaşlar: %79-88 oranında görülür
Kısa nazal septum: %69-93 oranında görülür
Kulak displazisi: %78-100 oranında görülür
Yüksek damak / yarık damak: %50-79 oranında görülür

Oftalmolojik bulgular

Oftalmolojik anormallikler çeşitlidir ve tüm hastalara göz muayenesi önerilir.

Kabuki sendromunda bildirilen başlıca oftalmolojik bulgular aşağıda gösterilmiştir.

Bulgular	Sıklık (200 olguda)
Şaşılık	43 olgu
Mavi sklera	44 vaka
Pitoz (göz kapağı düşüklüğü)	%12–63
Mikroftalmi ve kolobom	9 vaka
Korneal opasite / Peters anomalisi	5 vaka
Katarakt	3 vaka
Refraksiyon kusuru	6 vaka

Xp11.3 mikrodelesyonu (1.9 Mb) olan vakalarda Norrie hastalığı ve Kabuki sendromu örtüşür ve yenidoğan döneminden itibaren iki taraflı retina dekolmanı görülebilir¹⁰⁾.

Benzer bulgular gösteren hastalıklar arasında Kedi Gözü Sendromu, CHARGE sendromu ve Lenz sendromu yer alır ve bunlardan ayırt edilmesi gerekir.

Ekstremite, iskelet ve iç organ bulguları

Parmak yastıkçığı: %75-100 oranında görülür
Brakidaktili (kısa parmaklılık): %63-100 oranında görülür.
Kardiyovasküler anormallikler: %28-80 oranında görülür ve yaklaşık yarısı sol kalp obstrüktif lezyonlarıdır⁸⁾. Ayrıca pektus ekskavatum (içe çökük göğüs) bildirilmiştir⁵⁾
İşitme kaybı: %40-50 oranında görülür
Ağız bulguları: %60’ın üzerinde görülür⁵⁾

Q Kabuki sendromunda ne tür göz anormallikleri görülür?

Uzun palpebral fissür (%95-100) ve alt göz kapağının lateral 1/3’ünde ektropiyon (%83-98) en karakteristik bulgulardır. Şaşılık, mavi sklera, pitozis, mikroftalmi, koloboma gibi çeşitli oftalmik anormallikler görülür ve tanı anında göz muayenesi önerilir.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Sorumlu Genler

Kromatin modifikasyonunda rol oynayan enzimleri kodlayan iki ana gen tanımlanmıştır.

İki genotipin karşılaştırması aşağıda gösterilmiştir.

	KS1 (KMT2D)	KS2 (KDM6A)
Gen lokusu	12q13.12	Xp11.3
Sıklık	%56–80	%5–8
Kalıtım şekli	Otozomal dominant	X’e bağlı dominant
Mutasyon tipi	Kesilme tipi mutasyonlar baskın	Fonksiyon kaybı tipi

KMT2D, H3K4 metiltransferazı kodlar ve de novo mutasyonlar baskındır ⁶⁾. KDM6A, H3K27 demetilazını kodlar ve X kromozomu inaktivasyonundan kısmen kaçtığı için X’e bağlı dominant kalıtım gösterir ⁶⁾. Y kromozomunda bir KDM6C paralogu bulunur ve bu, erkeklerde KS2’nin daha az görülmesinin nedeni ile ilişkili olabilir ⁶⁾.

Nadir neden olan genler olarak RAP1A ve RAP1B rapor edilmiştir ¹⁾.

Gen mutasyonu saptanmayan olgular

Vakaların %20-45’inde genetik neden saptanamaz. Bilinen bir çevresel risk faktörü yoktur.

Mozaik tip Kabuki sendromu da bildirilmiştir ve alel frekansı %10-37 (en az %11.2) arasındadır ⁸⁾. Mozaik tip, klasik tipe göre daha hafif semptomlara yol açabilir, ancak kardiyovasküler anormallikler gibi ciddi komplikasyonlar da görülebilir ⁸⁾.

Q Gen mutasyonu bulunamasa bile Kabuki sendromu tanısı konulabilir mi?

Vakaların %20-45’inde nedensel gen mutasyonu saptanamaz. 2019 uluslararası tanı kriterlerine göre, gen mutasyonu saptanmasa bile klinik özelliklere dayanarak tanı (olası/muhtemel KS) konulabilir.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Uluslararası Tanı Kriterleri (2019)

2019’da oluşturulan uluslararası tanı kriterlerinde tanı, kesin, olası ve mümkün olmak üzere üç düzeyde sınıflandırılır.

Kesin Tanı

KMT2D patojenik varyantı varlığı: Beş ana bulguyu karşılamasa bile kesin tanı konur.

KDM6A patojenik varyantı varlığı: Yukarıdaki ile aynı.

Olası KS

Gen mutasyonu yok: Tipik yüz görünümü dahil olmak üzere ana bulgulardan birkaçını karşılıyorsa geçerlidir.

Yüz en belirgin 3-12 yaş arası: Bebeklik ve erişkinlikte tanı zor olabilir.

Mümkün KS

Gen mutasyonu yok: Beş ana bulgudan yalnızca bir kısmını karşılıyorsa geçerlidir.

İleri inceleme önerilir: Büyümeyle birlikte bulgular netleşebilir.

Genetik Test

Tüm Ekzom Dizilemesi (WES) : Önerilen birinci basamak genetik test⁴⁾⁶⁾. Mutasyon saptama oranı %92.3
Episignatür Analizi (EpiSign) : DNA metilasyon profili ile mozaik KS tanısını doğrulamada yararlıdır⁸⁾

Önerilen Tam Vücut Taraması

Tanı sırasında aşağıdaki taramalar yapılmalıdır.

Göz Muayenesi : Tüm hastalara önerilir
Ekokardiyografi: Kardiyovasküler anormalliklerin değerlendirilmesi
İşitme testi: İşitme kaybı taraması
Endokrin değerlendirme: Hipoglisemi ve boy kısalığı taraması

5. Standart Tedavi Yöntemleri

Genel Bilgiler: Multidisipliner Yönetim

KS için kesin bir tedavi yoktur; temel yaklaşım, multidisipliner bir ekip tarafından semptomlara yönelik uzun süreli yönetimdir. Pediatri, göz hastalıkları, kalp cerrahisi, endokrinoloji, kulak burun boğaz, diş hekimliği ve rehabilitasyon bölümleri iş birliği yapar.

Oftalmolojik Yönetim

Oftalmolojik tarama: Tanı anından itibaren düzenli olarak yapılmalıdır
Refraksiyon düzeltme ve ambliyopi tedavisi: Refraksiyon kusurları ve şaşılık için erken müdahale
Pitoz cerrahisi: Görme aksını kapatan pitoz vakalarında cerrahi düşünülmelidir

Hiperinsülinemik Hipoglisemi Yönetimi

KMT2D ilişkili KS’de sıklık yaklaşık %0.3 iken, KDM6A mutasyonu olan vakalarda %45.5’e kadar yüksek oranda görülür⁷⁾⁹⁾.

Diazoxide: Birinci basamak ilaç. 3-15 mg/kg/gün dozunda uygulanır⁷⁾. 5 yaşına kadar devam edilmesi gerekebilir
Maltodekstrin: Diazoxide kesildikten sonra yönetim için 0.2-0.5 gm/kg dozunda kullanılır²⁾

Diğer komplikasyonların yönetimi

Kalp hastalığı: Cerrahi onarım gerektiren vakalar vardır⁸⁾
Boy kısalığı: Büyüme hormonu (GH) tedavisi düşünülür⁴⁾
Yarık damak: Cerrahi onarım ve ortodontik tedavi⁴⁾⁵⁾

Q Kabuki sendromunda hipoglisemi nasıl tedavi edilir?

Birinci basamak tedavi diazoksittir (3-15 mg/kg/gün) ve 5 yaşına kadar gerekli olabilir ⁷⁾. Diazoksit kesildikten sonra maltodekstrin (0.2-0.5 g/kg) ile yönetim bildirilmiştir ²⁾. Pulmoner hipertansiyon ve hiperglisemik hiperosmolar durum gibi yan etkilere dikkat edilerek tedavi sürdürülür.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması

KS’nin patofizyolojisi kromatin modifikasyonundaki anormalliklerden kaynaklanır. Her iki nedensel gen de histon modifiye edici enzimleri kodlar.

KMT2D (KS1): H3K4 metiltransferaz (H3K4’ün “yazıcı” enzimi) olarak işlev görür ⁶⁾. İşlev kaybı mutasyonları H3K4 metilasyonunu azaltır ve güçlendirici aktiviteyi bozar.
KDM6A (KS2): H3K27 demetilaz (H3K27’nin “silici” enzimi) olarak işlev görür ⁶⁾. İşlev kaybı, H3K27me3’ün aşırı birikmesine ve gen ifadesinin baskılanmasına yol açar.

Bu işlev kaybı mutasyonları, kromatin yapısında değişikliklere neden olur ve çoklu organlarda (yüz, iskelet, sinir, iç organlar) gelişimsel anormalliklere yol açar ⁸⁾.

Hipoglisemi mekanizması ile ilgili olarak, KMT2D ve KDM6A’nın beta hücre gelişimi ve farklılaşmasında rol oynayabileceği ve mutasyonların beta hücre aşırı işlevine yol açarak aşırı insülin salgılanmasına neden olduğu düşünülmektedir ²⁾⁷⁾.

7. En son araştırmalar ve gelecek perspektifleri (araştırma aşaması raporları)

Pulmoner Hipertansiyon: KS’nin Yeni Fenotipi

Deng ve ark. (2023), KMT2D ekzon 39 mutasyonu (c.12209_12210del) olan 3 yaşındaki bir kız çocuğunda mPAP 71 mmHg ve PVR 27 WU ile şiddetli PH vakası bildirmiştir¹⁾. Ambrisentan 2.5 mg/gün, Tadalafil 10 mg/gün ve Remodulin (treprostinil) üçlü tedavisine rağmen tahmini mPAP 96 mmHg ile yetersiz yanıt alınmıştır. KMT2D mutasyonunun PH’nin etiyolojisinde yeni bir fenotip olarak dikkat çekmektedir.

Episignatür Tanısı

Montano ve ark. (2022), tüm genom DNA metilasyon profillemesi (EpiSign) ile %11.2 allel frekansına sahip düşük oranlı mozaik KS1’i kesin olarak teşhis etmiştir⁸⁾. Bu yöntemin, geleneksel genetik analizle tespit edilmesi zor olan düşük oranlı mozaisizmde uygulanması umut vericidir.

Fenotipin genişlemesi: Huni göğüs

Owlia ve ark. (2026), 6 yaşında bir kız çocuğunda Klinefelter sendromu olgusunda pektus ekskavatumun ilk raporunu tanımladı⁵⁾. Pitozis, şaşılık ve paranazal sinüs hipoplazisi de gözlendi; bu, Klinefelter sendromu fenotipinin daha da geniş olduğunu göstermektedir.

Norrie hastalığı ile örtüşme

Mansoor ve ark. (2023), Xp11.3 mikro delegyonu (1.9 Mb) nedeniyle Norrie hastalığı geni ve KDM6A’nın aynı anda etkilendiği 3 günlük bir erkek bebek vakası bildirdi¹⁰⁾. Bilateral retina dekolmanı, VSD ve ASD ile başvuran hastanın annesine de KS+FEVR (familyal eksudatif vitreoretinopati) tanısı konuldu. Xp11.3 delesyon tipi KS2’de oftalmolojik komplikasyonlar özellikle şiddetli olabilir.

Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde tanı

Li ve ark. (2024), 29 haftalık gebelik ve 850 g ağırlığında çok düşük doğum ağırlıklı bir bebekte KS1 (KMT2D c.4267C>T) tanısı konulan bir olgu ve 10 prematüre KS olgusunun incelemesini bildirdi⁴⁾. Tüm olgularda karakteristik yüz görünümü, 7/10 olguda kardiyovasküler anomali saptandı. Prematüre bebeklerde de doğumdan itibaren erken tanının mümkün olduğu gösterildi.

8. Kaynakça

Deng XX, Jin BW, Li SS, Zhou HM, Shen QS, Li YY. Pulmonary hypertension- a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review. BMC pediatrics. 2023;23(1):429. doi:10.1186/s12887-023-04273-x. PMID:37641008; PMCID:PMC10463411.
Mariana Nunez Stosic, Patricia Gomez. Persistent Hypoglycemia and Hyperinsulinism in a Patient With KMT2D-Associated Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2023;1(2). doi:10.1210/jcemcr/luad032.
Kahlon H, Stanley JR, Lineen C, Lam C. Diazoxide-related Hyperglycemic Hyperosmolar State in a Child With Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2024;2(7):luae108. doi:10.1210/jcemcr/luae108.
Li Q, Zheng Y, Guo X, Xue J. Extremely Low Birth Weight Infant (Gestational Age of 29 Weeks) With Kabuki Syndrome Type I: Case Report and Literature Review. Molecular genetics & genomic medicine. 2024;12(10):e70025. doi:10.1002/mgg3.70025. PMID:39400990; PMCID:PMC11476741.
Owlia F, Irannezhad M, Bahrololoomi Z, Mosallaeipour S. A certain set of signs that could be compatible with Kabuki syndrome: a case report of an Iranian girl and review of literature. Journal of medical case reports. 2025;20(1):47. doi:10.1186/s13256-025-05733-x. PMID:41422250; PMCID:PMC12831391.
Khodaeian M, Jafarinia E, Bitarafan F, Shafeii S, Almadani N, Daneshmand MA, et al. Kabuki Syndrome: Identification of Two Novel Variants in KMT2D and KDM6A. Molecular syndromology. 2021;12(2):118-126. doi:10.1159/000513199. PMID:34012382; PMCID:PMC8114050.
Mısırlıgil M, Yıldız Y, Akın O, Odabaşı Güneş S, Arslan M, Ünay B. A Rare Cause of Hyperinsulinemic Hypoglycemia: Kabuki Syndrome. Journal of clinical research in pediatric endocrinology. 2021;13(4):452-455. doi:10.4274/jcrpe.galenos.2020.2020.0065. PMID:32830475; PMCID:PMC8638635.
Montano C, Britton JF, Harris JR, Kerkhof J, Barnes BT, Lee JA, et al. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1. American journal of medical genetics. Part A. 2022;188(7):2217-2225. doi:10.1002/ajmg.a.62754. PMID:35384273; PMCID:PMC9321966.
Benina AR, Melikyan MA. [Congenital hyperinsulinism as a part of Kabuki syndrome]. Problemy endokrinologii. 2022;68(5):91-96. doi:10.14341/probl13145. PMID:36337023; PMCID:PMC9762438.
Mansoor M, Coussa RG, Strampe MR, Larson SA, Russell JF. Xp11.3 microdeletion causing Norrie disease and X-linked Kabuki syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101798. PMID: 36703904. PMCID: PMC9871737. doi:10.1016/j.ajoc.2023.101798.