Sindrome di Kabuki

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• La sindrome di Kabuki (KS) è una rara malattia congenita descritta per la prima volta in Giappone nel 1981, con una prevalenza in Giappone di 1 persona su 32.000.
• I geni causali sono KMT2D (KS1, 56-80%) e KDM6A (KS2, 5-8%), entrambi codificanti per enzimi di modifica della cromatina.
• I 5 segni cardinali sono: volto caratteristico, ritardo della crescita postnatale, disabilità intellettiva, anomalie scheletriche e anomalie delle creste cutanee.
• Le anomalie oculari frequenti includono rima palpebrale lunga, ectropion della palpebra inferiore, strabismo, ptosi e sclera blu.
• L’ipoglicemia iperinsulinemica (45,5% nei casi con mutazione KDM6A) è gestita principalmente con diazossido, ma occorre prestare attenzione agli effetti collaterali come ipertensione polmonare e stato iperosmolare iperglicemico.
• Nel 20-45% dei casi non viene identificata una mutazione genetica, ma la diagnosi è possibile in base ai criteri clinici internazionali.
• È necessaria una gestione a lungo termine multidisciplinare, con esame oftalmologico e valutazione sistemica completa al momento della diagnosi.

1. Cos’è la sindrome di Kabuki?

La sindrome di Kabuki (Kabuki Syndrome; KS) è una rara malattia congenita descritta indipendentemente nel 1981 da Niikawa e Kuroki in Giappone. Prende il nome dai tratti facciali caratteristici che ricordano il trucco degli attori di kabuki.

La prevalenza della KS è di 1 persona su 32.000 in Giappone e 1 su 86.000 in Australia e Nuova Zelanda. La frequenza è di 1/68.000-1/32.000, senza differenze di sesso o razza⁴⁾. Sono stati riportati casi in tutte le etnie del mondo.

È caratterizzata da cinque segni principali.

• Volto caratteristico : rime palpebrali lunghe, ectropion della palpebra inferiore, sopracciglia arcuate, ecc.
• Ritardo di crescita postnatale : bassa statura, difficoltà di alimentazione
• Disabilità intellettiva : presente nell’84-100% dei casi
• Anomalie scheletriche : brachidattilia, anomalie vertebrali, ecc.
• Anomalie dei dermatoglifi : cuscinetti polpastrelli, ecc.

Q Quanto è rara la sindrome di Kabuki?

A

La prevalenza in Giappone è di 1 persona su 32.000, ed è stata segnalata in tutte le etnie del mondo. La frequenza di occorrenza è compresa tra 1/68.000 e 1/32.000, senza differenze di sesso o razza⁴⁾.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi (sintomi notati dai genitori)

I seguenti sintomi e segni si osservano fin dall’infanzia.

• Difficoltà di alimentazione: sintomo caratteristico osservato nei neonati e nei lattanti
• Ipotonia muscolare: presente nel 60–83% dei casi
• Ritardo di crescita e bassa statura: presenti nel 54–75% dei casi
• Disabilità intellettiva: presente nell’84–100% dei casi, generalmente di grado lieve-moderato

Reperti clinici (osservati dal medico)

Fisionomia caratteristica

È il reperto più importante per la diagnosi di KS. È presente fin dall’infanzia e diventa più evidente tra i 3 e i 12 anni.

• Fessura palpebrale lunga: il reperto facciale più frequente, presente nel 95-100% dei casi.
• Eversione del terzo laterale della palpebra inferiore: presente nell’83-98% dei casi. Importante per la diagnosi differenziale di anomalie congenite suggerite dai segni perioculari.
• Sopracciglia arcuate: presenti nel 79-88% dei casi.
• Setto nasale corto: presente nel 69-93% dei casi.
• Displasia auricolare: presente nel 78-100% dei casi.
• Palato alto/fessura palatina: presente nel 50-79% dei casi.

Reperti oftalmologici

Le anomalie oftalmologiche sono varie e si raccomanda una visita oculistica per tutti i pazienti.

I principali reperti oftalmologici riportati nella sindrome di Kabuki sono elencati di seguito.

Reperto	Frequenza (su 200 casi)
Strabismo	43 casi
Sclera blu	44 casi
Ptosi	12–63%
Microftalmia / coloboma	9 casi
Opacità corneale / anomalia di Peters	5 casi
Cataratta	3 casi
Errore refrattivo	6 casi

Nei casi con microdelezione Xp11.3 (1,9 Mb), la malattia di Norrie e la sindrome di Kabuki possono sovrapporsi, e un distacco bilaterale della retina può essere osservato già nel periodo neonatale ¹⁰⁾.

Le condizioni che presentano reperti simili includono la sindrome dell’occhio di gatto, la sindrome CHARGE e la sindrome di Lenz, dalle quali è necessaria la diagnosi differenziale.

Reperti degli arti, scheletrici e viscerali

• Cuscinetti polpastrelli: presenti nel 75–100% dei casi
• Brachidattilia: presente nel 63–100% dei casi
• Anomalie cardiovascolari: presenti nel 28–80% dei casi, con lesioni ostruttive del cuore sinistro in circa la metà ⁸⁾. È stato riportato anche pectus excavatum ⁵⁾.
• Perdita dell’udito : presente nel 40-50% dei casi
• Anomalie orali : presenti in oltre il 60% dei casi⁵⁾

Q Quali anomalie oculari si osservano nella sindrome di Kabuki?

A

Le fessure palpebrali lunghe (95-100%) e l’eversione del terzo laterale della palpebra inferiore (83-98%) sono i reperti più caratteristici. Si osservano varie anomalie oftalmologiche come strabismo, sclera blu, ptosi, microftalmia e coloboma, e si raccomanda un esame oftalmologico al momento della diagnosi.

3. Cause e fattori di rischio

Geni causali

Sono stati identificati due principali geni causali, entrambi codificanti per enzimi coinvolti nella modificazione della cromatina.

Il confronto dei due genotipi è mostrato di seguito.

	KS1 (KMT2D)	KS2 (KDM6A)
Locus genico	12q13.12	Xp11.3
Frequenza	56–80%	5–8%
Modalità di trasmissione	Autosomico dominante	Dominante legato all’X
Tipo mutante	Prevalentemente mutazioni troncanti	Perdita di funzione

KMT2D codifica per una H3K4 metiltransferasi, e le mutazioni de novo sono predominanti ⁶⁾. KDM6A codifica per una H3K27 demetilasi e, poiché sfugge parzialmente all’inattivazione del cromosoma X, segue un modello di ereditarietà dominante legata all’X ⁶⁾. Il cromosoma Y possiede un paralogo KDM6C, che potrebbe essere correlato alla minore incidenza di KS2 nei maschi ⁶⁾.

RAP1A e RAP1B sono stati riportati come rari geni causali ¹⁾.

Casi senza mutazione genetica identificata

Nel 20-45% dei casi non viene identificata una causa genetica. Non ci sono fattori di rischio ambientali noti.

Sono stati riportati anche casi di sindrome di Kabuki a mosaico, con una frequenza allelica del 10-37% (minimo 11,2%) ⁸⁾. La forma a mosaico può presentare sintomi più lievi rispetto alla forma classica, ma può anche causare complicazioni gravi come anomalie cardiovascolari ⁸⁾.

Sulla consulenza genetica

La maggior parte dei casi di sindrome di Kabuki è dovuta a mutazioni de novo, ma alcuni sono ereditari. Se la diagnosi è confermata, si consiglia di consultare un genetista.

Q La sindrome di Kabuki può essere diagnosticata anche se non viene trovata una mutazione genetica?

A

Nel 20-45% dei casi non viene identificata una mutazione genetica causale. Secondo i criteri diagnostici internazionali del 2019, la diagnosi basata sulle caratteristiche cliniche (KS possibile/probabile) è riconosciuta anche in assenza di una mutazione genetica identificata.

4. Diagnosi e metodi di esame

Criteri diagnostici internazionali (2019)

I criteri diagnostici internazionali stabiliti nel 2019 classificano la malattia in tre livelli: certo, probabile e possibile.

Diagnosi certa

Mutazione patogena di KMT2D: la diagnosi è certa anche se non sono soddisfatti i 5 criteri principali.

Mutazione patogena di KDM6A: stesso criterio.

KS probabile

Nessuna mutazione genetica : Si applica quando sono presenti diversi dei 5 segni principali, inclusi i tratti facciali tipici.

I tratti facciali sono più evidenti tra i 3 e i 12 anni : La diagnosi può essere difficile nei neonati e negli adulti.

KS possibile

Nessuna mutazione genetica : Si applica quando sono presenti solo alcuni dei 5 segni principali.

Si raccomandano ulteriori accertamenti : I segni possono diventare più chiari con la crescita.

Test genetico

• Sequenziamento dell’esoma completo (WES) : test genetico di prima linea raccomandato⁴⁾⁶⁾. Tasso di rilevamento delle mutazioni 92,3%
• Analisi dell’episignatura (EpiSign) : la profilazione della metilazione del DNA è utile per confermare la KS a mosaico⁸⁾

Esame sistemico raccomandato

Alla diagnosi vengono eseguiti i seguenti esami.

• Esame oculistico : raccomandato per tutti i pazienti
• Ecocardiografia : valutazione delle anomalie cardiovascolari
• Test dell’udito : screening della perdita uditiva
• Valutazione endocrina : screening per ipoglicemia e bassa statura

5. Trattamento standard

Generalità: gestione multidisciplinare

Non esiste una terapia curativa per la KS; la gestione a lungo termine per sintomi da parte di un team multidisciplinare è la base. Collaborano pediatria, oculistica, cardiochirurgia, endocrinologia, otorinolaringoiatria, odontoiatria e medicina riabilitativa.

Gestione oculistica

• Screening oculistico : eseguito regolarmente dalla diagnosi
• Correzione refrattiva e trattamento dell’ambliopia : intervento precoce per errori refrattivi o strabismo
• Chirurgia della ptosi : considerare l’intervento per ptosi che ostruisce l’asse visivo

Gestione dell’ipoglicemia iperinsulinemica

La frequenza nella KS associata a KMT2D è di circa lo 0,3%, mentre nei casi con mutazione KDM6A è elevata al 45,5%⁷⁾⁹⁾.

• Diazossido : farmaco di prima linea. Somministrato a 3–15 mg/kg/die⁷⁾. Può essere necessario continuare fino all’età di 5 anni.
• Maltodestrina : 0,2-0,5 g/kg per la gestione dopo la sospensione del diazossido ²⁾

Gestione delle altre complicanze

• Cardiopatia : alcuni casi richiedono riparazione chirurgica⁸⁾
• Bassa statura : viene preso in considerazione il trattamento con ormone della crescita (GH) ⁴⁾
• Palatoschisi : riparazione chirurgica e trattamento ortodontico⁴⁾⁵⁾

Precauzioni ed effetti collaterali del trattamento

Sono stati riportati effetti collaterali gravi con il diazossido. In caso di ipertensione polmonare (IP), è necessaria la sospensione ²⁾. Inoltre, infezioni come l’influenza possono scatenare uno stato iperglicemico iperosmolare (HHS) (5 casi pediatrici riportati in letteratura) ³⁾. Durante il trattamento con diazossido è necessaria una valutazione cardiopolmonare regolare.

Q Come si tratta l'ipoglicemia nella sindrome di Kabuki?

A

La terapia di prima linea è il diazossido (3-15 mg/kg/die), talvolta necessario fino all’età di 5 anni ⁷⁾. Dopo la sospensione del diazossido, è stata riportata una gestione con maltodestrina (0,2-0,5 g/kg) ²⁾. La gestione continua monitorando gli effetti collaterali come l’ipertensione polmonare e lo stato iperglicemico iperosmolare.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

La patologia della KS è causata da anomalie della modificazione della cromatina. Entrambi i geni causali codificano per enzimi di modificazione degli istoni.

• KMT2D (KS1) : funge da H3K4 metiltransferasi (enzima di ‘scrittura’ di H3K4) ⁶⁾. Le mutazioni con perdita di funzione riducono la metilazione di H3K4 e compromettono l’attività degli enhancer
• KDM6A (KS2) : funge da H3K27 demetilasi (enzima di ‘cancellazione’ di H3K27) ⁶⁾. La perdita di funzione porta a un accumulo eccessivo di H3K27me3 e alla repressione dell’espressione genica

Queste mutazioni con perdita di funzione causano alterazioni della struttura della cromatina, portando ad anomalie dello sviluppo in più organi (volto, scheletro, sistema nervoso, organi interni) ⁸⁾.

Per quanto riguarda il meccanismo dell’ipoglicemia, si suggerisce che KMT2D e KDM6A possano essere coinvolti nello sviluppo e nella differenziazione delle cellule β, e che le mutazioni che causano iperfunzione delle cellule β portino a un’eccessiva secrezione di insulina ²⁾⁷⁾.

---

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Pazienti: si prega di leggere attentamente

Il seguente contenuto è attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituisce un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Ipertensione polmonare: un nuovo fenotipo di KS

Deng et al. (2023) hanno riportato il caso di una bambina di 3 anni con mutazione KMT2D exon39 (c.12209_12210del) che presentava PH grave con mPAP 71 mmHg e PVR 27 WU¹⁾. Anche con la triplice terapia con Ambrisentan 2,5 mg/die, Tadalafil 10 mg/die e Remodulin (treprostinil), la mPAP stimata era di 96 mmHg, indicando una risposta insufficiente. La mutazione KMT2D è considerata un nuovo fenotipo che può essere eziologico per la PH.

Diagnostica dell’epifirma

Montano et al. (2022) hanno diagnosticato un KS1 in mosaico a basso rapporto (frequenza allelica 11,2%) mediante profilazione della metilazione del DNA dell’intero genoma (EpiSign) ⁸⁾. Questo approccio è promettente per i mosaici a basso rapporto difficili da rilevare con l’analisi genetica convenzionale.

Espansione del fenotipo: pectus excavatum

Owlia et al. (2026) hanno riportato il primo caso di pectus excavatum in una bambina di 6 anni con KS ⁵⁾. Erano presenti anche ptosi, strabismo e ipoplasia dei seni paranasali, indicando che il fenotipo della KS è ancora più ampio.

Sovrapposizione con la malattia di Norrie

Mansoor et al. (2023) hanno riportato il caso di un neonato di 3 giorni con una microdelezione Xp11.3 (1,9 Mb) che coinvolgeva sia il gene della malattia di Norrie che KDM6A ¹⁰⁾. Presentava distacco di retina bilaterale, VSD e ASD; anche la madre aveva diagnosi di KS+FEVR (vitreoretinopatia essudativa familiare). Nel KS2 da delezione Xp11.3, le complicanze oftalmologiche possono essere particolarmente gravi.

Diagnosi nei neonati con peso alla nascita estremamente basso

Li et al. (2024) hanno riportato il caso di un neonato pretermine (29 settimane, 850 g) con diagnosi di KS1 (KMT2D c.4267C>T) e una revisione di 10 casi di KS in pretermine ⁴⁾. Tutti presentavano tratti facciali caratteristici, 7/10 avevano anomalie cardiovascolari. Ciò dimostra che la diagnosi è possibile precocemente anche nei pretermine.

---

8. Riferimenti bibliografici

1. Deng X, Jin B, Li S, Zhou H, Shen Q, Li Y. Pulmonary hypertension: a novel phenotypic hypothesis of Kabuki syndrome: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2023;23:429.
2. Nunez Stosic M, Gomez P. Persistent Hypoglycemia and Hyperinsulinism in a Patient With KMT2D-Associated Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2023;1(2):luad032.
3. Kahlon H, Stanley JR, Lineen C, Lam C. Diazoxide-related Hyperglycemic Hyperosmolar State in a Child With Kabuki Syndrome. JCEM Case Reports. 2024;2(7):luae108.
4. Li Q, Zheng Y, Guo X, Xue J. Extremely Low Birth Weight Infant (Gestational Age of 29 Weeks) With Kabuki Syndrome Type I: Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70025.
5. Owlia F, Irannezhad M, Bahrololoomi Z, Mosallaeipour S. A certain set of signs that could be compatible with Kabuki syndrome: a case report of an Iranian girl and review of literature. J Med Case Reports. 2026;20:47.
6. Khodaeian M, Jafarinia E, Bitarafan F, Shafeii S, Almadani N, Daneshmand MA, Garshasbi M. Kabuki Syndrome: Identification of Two Novel Variants in KMT2D and KDM6A. Mol Syndromol. 2021;12:118-126.
7. Misirligil M, Yildiz Y, Akin O, Odabasi Gunes S, Arslan M, Unay B. A Rare Cause of Hyperinsulinemic Hypoglycemia: Kabuki Syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(4):452-455.
8. Montano C, Britton JF, Harris JR, Kerkhof J, Barnes BT, Lee JA, Sadikovic B, Sobreira N, Fahrner JA. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1. Am J Med Genet A. 2022;188A:2217-2225.
9. Benina AR, Melikyan MA. Congenital hyperinsulinism as a part of Kabuki syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(5):91-96.
10. Mansoor M, Coussa RG, Strampe MR, Larson SA, Russell JF. Xp11.3 microdeletion causing Norrie disease and X-linked Kabuki syndrome. Am J Ophthalmol Case Reports. 2023;29:101798.