La sindrome di Ablepharon macrostomia è una rara displasia ectodermica, riportata per la prima volta nel 1977. È caratterizzata da limitazione della formazione delle palpebre, allargamento delle commessure labiali (macrostomia), microtia, cute lassa, capelli radi, anomalie urogenitali e ritardo della crescita.
Il termine «ablefaron» è in realtà un uso improprio. In questa sindrome, lo sviluppo palpebrale non è completamente assente ma «limitato», con persistenza di una giunzione mucocutanea ai margini palpebrali superiore e inferiore. Hornblass e Reifler (1985) hanno suggerito che i reperti palpebrali di questa sindrome dovrebbero essere considerati come microblefaron [3].
In letteratura sono riportati solo circa 20 casi. I sintomi oculari e orali sono evidenti alla nascita e talvolta possono essere rilevati con l’ecografia prenatale. Le funzioni cognitive e l’aspettativa di vita di solito non sono compromesse, ma la cheratopatia non trattata può portare a una disabilità visiva permanente.
La maggior parte dei casi è dovuta a una mutazione sporadica (isolata). Tuttavia, è stata riportata anche una trasmissione autosomica dominante, con casi confermati di trasmissione padre-figlia.
La sindrome dell’assenza di palpebre e della bocca grande è evidente fin dalla nascita. I principali problemi soggettivi sono i seguenti:
I reperti clinici della sindrome da microblefaron e macrostomia si dividono in reperti oculari e sistemici.
Reperti oculari
Ipoplasia palpebrale: il tessuto palpebrale è presente ma il suo sviluppo è gravemente limitato. Sopracciglia e ciglia sono assenti.
Opacità corneale: è la principale complicanza oculare riportata in molti casi.
Erosione corneale: si verifica a causa della mancanza di protezione palpebrale.
Criptoftalmo: osservato in molti casi.
Miopia: riportata in molti casi.
Reperti sistemici
Macrostomia: allargamento marcato delle commessure labiali. È un reperto facciale tipico di questa sindrome.
Microtia: associata ad anomalie dello sviluppo dell’orecchio esterno.
Lassità cutanea : la pelle di tutto il corpo diventa lassa e ridondante.
Riduzione o assenza di capelli : i capelli sono radi o assenti.
Anomalie urogenitali : si osserva uno sviluppo anomalo degli organi genitali.
Altri reperti sistemici includono sindattilia, camptodattilia, restrizione della crescita e lieve ritardo dello sviluppo. Negli adulti sono stati riportati assenza dell’arco zigomatico, micrognazia, ipoplasia delle ali del naso, delle guance e del seno.
Dipende dal grado di opacità corneale e di erosione corneale. Una protezione precoce della cornea e la ricostruzione palpebrale possono preservare una visione utile, ma un intervento ritardato può portare a una disabilità visiva permanente. In alcuni casi persiste un forte astigmatismo.
La sindrome della grande bocca senza palpebre è causata da una mutazione nel gene TWIST2. Questo gene è coinvolto anche nella sindrome di Barber-Say e nella sindrome di Setleis.
La maggior parte dei casi è dovuta a mutazioni sporadiche. È stata riportata anche una trasmissione autosomica dominante. Marchegiani et al. hanno identificato una mutazione missenso eterozigote (E75K) nel gene TWIST2 in un padre e una figlia affetti da sindrome di ablefaron-macrostomia, e successivamente mutazioni simili sono state confermate in altri 8 pazienti con la stessa sindrome [1].
Questa mutazione altera l’attività di legame al DNA della proteina TWIST2. Si ritiene che provochi sia un effetto dominante negativo che un effetto di guadagno di funzione attraverso cambiamenti trascrizionali di più geni.
La sindrome di Barber-Say è causata da una mutazione puntiforme nello stesso locus del gene TWIST2 (acido glutammico → glutammina o alanina) [1]. Condivide macrostomia e anomalie dello sviluppo palpebrale, ma il quadro clinico differisce per i seguenti aspetti [2].
| Caratteristiche | Sindrome della grande bocca senza palpebre | Sindrome di Barber-Say |
|---|---|---|
| Pelle | Lassità | Atrofica |
| Peli corporei | Rari / assenti | Ipertricosi |
| Palpebre | Ipoplasia | Ectropion |
Si ritiene che la differenza fenotipica tra le due sindromi sia dovuta a cambiamenti trascrizionali legati a lievi differenze nel legame al DNA.
La diagnosi della sindrome della grande bocca senza palpebre si basa su reperti clinici caratteristici. La combinazione di ipoplasia palpebrale, macrostomia, microtia e lassità cutanea è evidente dalla nascita e talvolta può essere rilevata con l’ecografia prenatale.
La diagnosi clinica della sindrome della bocca grande senza palpebre si basa sulla combinazione dei seguenti reperti.
La diagnosi può essere confermata mediante analisi delle mutazioni del gene TWIST2. La mutazione missenso E75K è nota come mutazione rappresentativa.
La sindrome di Barber-Say è la più importante diagnosi differenziale. Sebbene sia causata da una mutazione dello stesso gene TWIST2, si caratterizza per ectropion, ipertricosi e cute atrofica, distinguendosi dalla sindrome da ablefaron-macrostomia. È importante anche differenziare da altre malattie con anomalie congenite della forma palpebrale, come la sindrome da blefarofimosi e la sindrome di Goldenhar.
L’ecografia prenatale può evidenziare anomalie delle palpebre e della bocca. L’analisi delle mutazioni del gene TWIST2 è utile per la conferma.
Il trattamento della sindrome da ablefaron-macrostomia ha come priorità la protezione corneale. Si adotta un approccio graduale.
Subito dopo la nascita si inizia il seguente trattamento conservativo.
Nei casi gravi con epiteliopatia corneale persistente, si può considerare una sutura palpebrale temporanea. L’obiettivo è una copertura corneale che mantenga un’apertura di 2-3 mm, non una chiusura completa della rima palpebrale.
Si tratta di un trattamento curativo per prevenire danni corneali e cicatrizzazione a lungo termine.
Storicamente sono state utilizzate le seguenti tecniche.
Tra queste, l’allungamento palpebrale con innesto cutaneo sulla congiuntiva tarsale è considerato quello che dà i migliori risultati. Cruz et al. hanno riportato che in pazienti sottoposti ad allungamento palpebrale mediante recessione dell’aponeurosi del muscolo elevatore della palpebra superiore e innesto cutaneo sulla congiuntiva tarsale e sul muscolo di Müller, la trasparenza corneale e un’utile acuità visiva sono state mantenute in un follow-up a lungo termine di 10-15 anni [4].
Dopo la ricostruzione palpebrale è necessario un monitoraggio continuo delle seguenti complicanze.
Anche con un intervento precoce, possono persistere un forte astigmatismo e una cornea piccola e curva.
Inizialmente si adotta una protezione corneale conservativa e l’età chirurgica viene generalmente fissata dopo i 2-3 anni, a meno che non vi sia un danno epiteliale corneale grave. Tuttavia, la decisione viene presa individualmente in base al grado di danno corneale e alle condizioni generali.
TWIST2 è un fattore di trascrizione espresso nella regione craniofacciale. Svolge un ruolo importante nella differenziazione del tessuto mesenchimale e nella condrogenesi durante lo sviluppo embrionale.
Le mutazioni del gene TWIST2 causano alterazioni dello sviluppo tissutale. Di conseguenza, si verificano anomalie morfologiche caratteristiche come l’ipoplasia palpebrale e l’allargamento della bocca.
Un esame al microscopio elettronico di un padre e una figlia affetti da sindrome da microblefaron-macrostomia ha riportato i seguenti risultati.
Il grado di alterazione dell’attività di legame al DNA varia a seconda del sito di mutazione della proteina TWIST2. Nella sindrome di Ablefaron-Macrostomia, è stata identificata una mutazione missenso E75K (glutammato → lisina), che esercita sia un effetto dominante negativo che un effetto di guadagno di funzione. Nella sindrome di Barber-Say, invece, nella stessa regione si verifica una diversa sostituzione amminoacidica (glutammato → glutammina o alanina). Si ipotizza che questa lieve differenza nell’attività di legame determini i diversi fenotipi delle due sindromi.
