Синдром аблефарон-макростомия (Ablepharon macrostomia syndrome) — редкая эктодермальная дисплазия, впервые описанная в 1977 году. Характеризуется ограничением формирования век, расширением углов рта (макростомия), микротией, дряблостью кожи, редкими волосами, урогенитальными аномалиями и задержкой развития.
Термин «аблефарон» (Ablepharon) строго говоря, является неправильным употреблением. При данном синдроме развитие век не полностью отсутствует, а «ограничено», при этом на краях верхнего и нижнего века сохраняется кожно-слизистое соединение. Хорнбласс и Райфлер (1985) предположили, что проявления со стороны век при этом синдроме следует рассматривать как микроблефарон (microblepharon) [3].
В литературе описано всего около 20 случаев. Симптомы со стороны глаз и рта очевидны при рождении и иногда могут быть выявлены при пренатальном УЗИ. Когнитивные функции и продолжительность жизни обычно не страдают, но нелеченая кератопатия может привести к пожизненным нарушениям зрения.
Большинство случаев возникают в результате спорадической (единичной) мутации. Однако также сообщалось об аутосомно-доминантном типе наследования, и были подтверждены случаи наследования от отца к дочери.
Синдром отсутствия век и большого рта становится очевидным с рождения. Основные субъективные проблемы следующие:
Клинические признаки синдрома микроблефарона и макростомии делятся на глазные и системные.
Глазные признаки
Гипоплазия век: ткань века присутствует, но ее развитие значительно ограничено. Брови и ресницы отсутствуют.
Помутнение роговицы: это основное глазное осложнение, о котором сообщается во многих случаях.
Эрозия роговицы: возникает из-за отсутствия защиты век.
Криптофтальм: наблюдается во многих случаях.
Миопия: сообщается во многих случаях.
Системные проявления
Макростомия: значительное расширение углов рта. Это типичный лицевой признак данного синдрома.
Микротия: сопровождается аномалиями развития наружного уха.
Дряблость кожи : кожа всего тела становится дряблой и избыточной.
Истончение или отсутствие волос : волосы на голове редкие или отсутствуют.
Мочеполовые аномалии : наблюдается аномальное развитие половых органов.
Другие системные проявления включают синдактилию, камптодактилию, задержку роста и легкую задержку развития. У взрослых сообщалось об отсутствии скуловой дуги, микрогнатии, гипоплазии крыльев носа, щек и молочных желез.
Зависит от степени помутнения роговицы и эрозии роговицы. Ранняя защита роговицы и реконструкция век могут сохранить полезное зрение, но запоздалое вмешательство может привести к пожизненной потере зрения. В некоторых случаях сохраняется сильный астигматизм.
Синдром большой ротовой щели без век вызывается мутацией гена TWIST2. Этот ген также участвует в синдромах Барбера-Сея и Сетлейса.
Большинство случаев обусловлены спорадическими мутациями. Также сообщалось об аутосомно-доминантном наследовании. Marchegiani и соавт. идентифицировали гетерозиготную миссенс-мутацию (E75K) в гене TWIST2 у отца и дочери с синдромом аблефарон-макростомии, и впоследствии аналогичные мутации были подтверждены у 8 других пациентов с этим синдромом [1].
Эта мутация изменяет ДНК-связывающую активность белка TWIST2. Считается, что она вызывает как доминантно-негативный эффект, так и эффект усиления функции за счет транскрипционных изменений нескольких генов.
Синдром Барбера-Сея вызывается точковой мутацией того же локуса гена TWIST2 (глутаминовая кислота → глутамин или аланин) [1]. Он включает макростомию и аномалии развития век, но клиническая картина отличается по следующим пунктам [2].
| Особенности | Синдром большой рта без век | Синдром Барбера-Сея |
|---|---|---|
| Кожа | Дряблость | Атрофическая |
| Волосы на теле | Редкие / отсутствуют | Гипертрихоз |
| Веки | Гипоплазия | Эктропион |
Считается, что фенотипические различия между двумя синдромами обусловлены транскрипционными изменениями, связанными с небольшими различиями в связывании ДНК.
Диагноз синдрома большой ротовой щели без век основывается на характерных клинических признаках. Сочетание гипоплазии век, макростомии, микротии и дряблости кожи очевидно с рождения и иногда может быть выявлено при пренатальном УЗИ.
Клинический диагноз синдрома безвековой макростомии устанавливается на основании сочетания следующих признаков.
Окончательный диагноз возможен с помощью анализа мутаций гена TWIST2. Миссенс-мутация E75K известна как типичная мутация.
Синдром Барбера-Сея является наиболее важным дифференциальным диагнозом. Он также вызван мутацией того же гена TWIST2, но отличается от синдрома аблефарон-макростомии наличием эктропиона, гипертрихоза и атрофичной кожи. Также важно дифференцировать от других заболеваний с врожденными аномалиями век, таких как синдром блефарофимоза и синдром Гольденхара.
При пренатальном УЗИ могут быть выявлены аномалии век и рта. Для подтверждения диагноза полезен анализ мутаций гена TWIST2.
При лечении синдрома аблефарон-макростомия первоочередной задачей является защита роговицы. Лечение проводится поэтапно.
Сразу после рождения начинают следующее консервативное лечение.
В тяжелых случаях с персистирующей эпителиопатией роговицы можно рассмотреть временное сшивание век. Цель — покрытие роговицы с сохранением открытия 2–3 мм, а не полное закрытие глазной щели.
Это радикальное лечение для предотвращения долгосрочного повреждения роговицы и рубцевания.
Исторически использовались следующие методы.
Среди них удлинение века с пересадкой кожи на тарзальную конъюнктиву считается дающим наилучшие результаты. Cruz и соавт. сообщили, что у пациентов, перенесших удлинение века путем рецессии апоневроза леватора верхнего века и пересадки кожи на тарзальную конъюнктиву и мышцу Мюллера, прозрачность роговицы и полезное зрение сохранялись при долгосрочном наблюдении в течение 10–15 лет [4].
После реконструкции век необходим постоянный мониторинг следующих осложнений.
Даже при раннем вмешательстве может сохраняться сильный астигматизм и маленькая искривленная роговица.
На начальном этапе проводится консервативная защита роговицы, и операция обычно планируется в возрасте после 2–3 лет, если нет тяжелого повреждения эпителия роговицы. Однако решение принимается индивидуально в зависимости от степени поражения роговицы и общего состояния.
TWIST2 — это фактор транскрипции, экспрессирующийся в краниофациальной области. Он играет важную роль в дифференцировке мезенхимальной ткани и хондрогенезе во время эмбрионального развития.
Мутации в гене TWIST2 приводят к изменениям в развитии тканей. В результате возникают характерные морфологические аномалии, такие как гипоплазия век и увеличение рта.
При электронно-микроскопическом исследовании отца и дочери с синдромом микроблефарон-макростомии были получены следующие результаты.
Степень изменения ДНК-связывающей активности зависит от участка мутации белка TWIST2. При синдроме аблефарон-макростомия была идентифицирована миссенс-мутация E75K (глутамат → лизин), которая проявляет как доминантно-негативный эффект, так и эффект усиления функции. С другой стороны, при синдроме Барбера-Сея в той же области происходит другая аминокислотная замена (глутамат → глутамин или аланин). Предполагается, что это небольшое различие в связывающей активности определяет различные фенотипы двух синдромов.
