무안검대구증후군

한눈에 보는 핵심 포인트

1. 무안검 대구증후군이란?

무안검 대구증후군(Ablepharon macrostomia syndrome)은 1977년에 처음 보고된 드문 외배엽 이형성증(ectodermal dysplasia)입니다. 눈꺼풀 형성 제한, 입가 확대(대구증), 소이증, 피부 이완, 드문 모발, 비뇨생식기 이상 및 발육 부전을 특징으로 합니다.

‘무안검(Ablepharon)‘이라는 명칭은 엄밀히 말해 잘못된 표현입니다. 이 증후군에서는 눈꺼풀 발달이 완전히 결여된 것이 아니라 ‘제한’되어 있으며, 상하 눈꺼풀 가장자리에 점막피부 이행부가 남아 있습니다. Hornblass와 Reifler(1985)는 이 증후군의 눈꺼풀 소견을 소안검증(microblepharon)으로 간주해야 한다고 제안했습니다 [3].

문헌상 보고된 예는 약 20예에 불과합니다. 눈과 구강 증상은 출생 시 명백하며, 산전 초음파 검사에서 발견되기도 합니다. 인지 기능과 기대 수명은 일반적으로 영향을 받지 않지만, 각막증이 방치되면 평생 시각 장애로 이어질 수 있습니다.

Q 무안검 대구증후군은 유전되나요?

대부분은 산발적 돌연변이로 발생합니다. 그러나 상염색체 우성 유전 형태도 보고되었으며, 부녀 간 유전 사례가 확인되었습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

무안검대구증후군은 출생 시부터 증상이 명확해집니다. 주요 자각 문제는 다음과 같습니다.

시각 장애: 각막 혼탁이나 각막 미란으로 인한 시력 저하가 많습니다. 유아기부터 나타납니다.
안구 표면의 건조 및 자극: 눈꺼풀이 각막을 충분히 덮지 못하여 각막이 지속적으로 노출됩니다.
고도 난시: 작고 구부러진 각막으로 인한 굴절 이상을 동반할 수 있습니다.

임상 소견

무안검대구증후군의 임상 소견은 안과 소견과 전신 소견으로 나뉩니다.

안과 소견

안검 저형성증: 안검 조직은 존재하지만 발달이 심하게 제한됩니다. 눈썹과 속눈썹이 결손됩니다.

각막 혼탁: 많은 증례에서 보고되는 주요 안과 합병증입니다.

각막 미란: 눈꺼풀 보호 부족으로 인해 발생합니다.

잠복안: 많은 증례에서 관찰됩니다.

근시: 많은 증례에서 보고됩니다.

전신 소견

대구증: 입꼬리가 현저히 확장됩니다. 이 증후군의 대표적인 안면 소견입니다.

소이증: 외이의 발달 이상을 동반합니다.

피부 이완: 전신 피부가 이완되어 여분의 피부가 생깁니다.

모발 희박 또는 결손: 두피 모발이 가늘거나 없습니다.

비뇨생식기 이상: 생식기 발달 이상이 관찰됩니다.

기타 전신 소견으로 합지증, 굴지증, 성장 제한, 경미한 발달 지연이 있습니다. 성인에서는 광대뼈 아치 결손, 소악증, 콧날개, 볼, 유방의 저형성이 보고되었습니다.

Q 시각 장애는 어느 정도인가요?

각막 혼탁과 각막 미란의 정도에 따라 다릅니다. 조기에 각막 보호와 안검 재건을 시행하면 유용한 시력을 유지할 수 있지만, 중재가 늦어지면 평생 시각 장애로 이어질 수 있습니다. 강한 난시가 남는 경우도 있습니다.

3. 원인 및 위험 요인

안검무력-대구증후군은 TWIST2 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 이 유전자는 바버-세이 증후군 및 세틀레이스 증후군에도 관여합니다.

대부분의 증례는 산발적 돌연변이에 의한 것입니다. 상염색체 우성 유전도 보고되었습니다. Marchegiani 등은 부녀 안검무력-대구증후군 환자에서 TWIST2 유전자의 이형접합 미스센스 돌연변이(E75K)를 확인했으며, 이후 8명의 안검무력-대구증후군 환자에서도 동일한 돌연변이가 확인되었습니다 [1].

이 돌연변이는 TWIST2 단백질의 DNA 결합 활성을 변화시킵니다. 여러 유전자의 전사 변화를 통해 우성 음성 효과와 기능 획득 효과를 모두 유발하는 것으로 생각됩니다.

바버-세이 증후군과의 관계

바버-세이 증후군은 동일한 TWIST2 유전자 자리의 점돌연변이(글루탐산→글루타민 또는 알라닌)로 인해 발생합니다 [1]. 대구증과 안검 발달 이상을 공유하지만, 다음과 같은 점에서 임상 양상이 다릅니다 [2].

특징	무안검대구증후군	바버-세이 증후군
피부	이완	위축성
체모	희박/결손	다모증
눈꺼풀	저형성	안검외반

두 증후군의 표현형 차이는 DNA 결합의 미세한 차이와 관련된 전사 변화로 인한 것으로 생각됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

무안검 대구증후군의 진단은 특징적인 임상 소견에 기반합니다. 눈꺼풀 저형성, 대구증, 소이증, 피부 이완 등의 조합은 출생 시부터 명확하며, 산전 초음파 검사에서 발견되기도 합니다.

임상적 특징에 의한 진단

다음 소견의 조합으로 무안검대구증후군을 임상적으로 진단합니다.

눈꺼풀 저형성(소안검증)과 눈썹·속눈썹 결손
대구증(입꼬리 확대)
외이 발육 이상(소이증)
피부 이완
모발 희박 또는 결손
비뇨생식기 이상

유전자 검사

TWIST2 유전자의 변이 분석을 통해 확진이 가능합니다. 미스센스 변이 E75K가 대표적인 변이로 알려져 있습니다.

감별 진단

Barber-Say 증후군이 가장 중요한 감별 대상입니다. 동일한 TWIST2 유전자 변이로 발생하지만, 안검외반, 다모증, 위축성 피부를 특징으로 한다는 점에서 무안검대구증후군과 다릅니다. 그 외에 안검축소증후군, Goldenhar 증후군 등 선천성 안검 형태 이상을 보이는 질환과의 감별도 중요합니다.

Q 출생 전에 진단할 수 있나요?

산전 초음파 검사에서 눈꺼풀이나 입의 이상 소견이 발견될 수 있습니다. TWIST2 유전자 변이 분석이 확진에 유용합니다.

5. 표준 치료법

무안검대구증후군의 치료는 각막 보호가 최우선 과제입니다. 단계적 접근법으로 관리합니다.

초기 치료(각막 보호)

출생 직후부터 다음과 같은 보존적 치료를 시작합니다.

인공눈물 및 윤활 안연고: 적극적인 빈번 투여로 각막 건조를 방지합니다.
버블 실드: 안구 표면을 물리적으로 보호합니다.
테이핑: 수면 시 눈꺼풀 닫힘을 보조하기 위해 시행합니다.
양막 이식: 눈꺼풀 재건이나 각막 수술 같은 근본적 중재 전까지 침상 옆 치료로 사용할 수 있습니다.
가장 피판: 중증 노출성 각막병증에 대한 일시적 각막 덮개로 유용하다고 알려져 있습니다 [5].

각막 상피 장애가 지속되는 중증 사례에서는 일시적인 눈꺼풀 봉합도 고려합니다. 완전한 눈꺼풀 틈 폐쇄가 아니라 2~3mm의 개안을 유지하는 정도의 각막 덮개를 목표로 합니다.

눈꺼풀 재건술

장기적인 각막 손상 및 반흔 형성을 예방하기 위한 근치적 치료입니다.

역사적으로 다음과 같은 방법이 사용되어 왔습니다.

국소 피판
눈꺼풀 공유술(lid-sharing procedures)
가장 피판

이 중에서 눈꺼풀 결막 표면에 피부 이식을 동반한 눈꺼풀 연장술이 가장 좋은 결과를 가져오는 것으로 알려져 있습니다. Cruz 등은 상안검거근건막 후전술과 눈꺼풀결막 및 뮐러근층에 피부 이식을 통한 눈꺼풀 연장술을 시행한 환자에서 10~15년의 장기 추적 관찰 동안 각막 투명성과 유용한 시력이 유지됨을 확인했습니다 [4].

수술 후 관리

눈꺼풀 재건술 후에는 다음 합병증에 대한 지속적인 모니터링이 필요합니다.

토안: 수술 후 남은 눈꺼풀 폐쇄 부전
사시: 안위 이상 발생
약시: 시각 발달기 치료 개입

조기 개입을 하더라도 심한 난시나 작고 구부러진 각막이 남을 수 있습니다.

Q 수술은 언제 하는 것이 좋은가요?

초기에는 보존적 각막 보호를 시행하며, 각막 상피 장애가 심각하지 않은 한 2~3세 이후의 수술 시기를 목표로 합니다. 단, 각막 손상 정도와 전신 상태에 따라 개별적으로 결정됩니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

TWIST2는 두개안면 영역에서 발현되는 전사 인자입니다. 배아 발생기 동안 간엽 조직의 분화 및 연골 형성에 중요한 역할을 합니다.

TWIST2 유전자의 돌연변이는 조직 발달의 변화를 초래합니다. 그 결과, 눈꺼풀 저형성 및 입 확대와 같은 특징적인 형태 이상이 발생합니다.

조직학적 소견

무안검대구증후군을 가진 부녀를 대상으로 한 전자현미경 검사에서 다음과 같은 소견이 보고되었습니다.

탄력섬유 이상: 비정상적으로 가는 탄력섬유가 관찰되었습니다.
콜라겐 섬유 배열 이상: 미세섬유 증식 부위 옆에 비정상적인 방향의 콜라겐 섬유와 무정형 침전물이 확인되었습니다.
진피 망상층 이상: Masson 삼색 염색에서 탄력섬유 염색은 정상이었으나, 비정상적인 진피 망상층의 콜라겐 패턴이 확인되었습니다.

TWIST2 변이와 표현형의 관계

TWIST2 단백질의 변이 부위에 따라 DNA 결합 활성의 변화 정도가 다릅니다. 무안검대구증후군에서는 미스센스 돌연변이 E75K(글루탐산→라이신)가 확인되었으며, 이는 우성 음성 효과와 기능 획득 효과를 모두 나타냅니다. 반면, 바버-세이 증후군에서는 동일한 영역에서 다른 아미노산 치환(글루탐산→글루타민 또는 알라닌)이 발생합니다. 이러한 미세한 결합 활성 차이가 두 증후군의 서로 다른 표현형을 결정하는 것으로 추정됩니다.

8. 참고문헌

Marchegiani S, Davis T, Tessadori F, et al. Recurrent Mutations in the Basic Domain of TWIST2 Cause Ablepharon Macrostomia and Barber-Say Syndromes. Am J Hum Genet. 2015;97(1):99-110. PMID: 26119818
De Maria B, Mazzanti L, Roche N, Hennekam RC. Barber-Say syndrome and Ablepharon-Macrostomia syndrome: An overview. Am J Med Genet A. 2016;170(8):1989-2001. PMID: 27196381
Hornblass A, Reifler DM. Ablepharon macrostomia syndrome. Am J Ophthalmol. 1985;99(5):552-556. PMID: 4003491
Cruz AAV, Quiroz D, Boza T, Wambier SPF, Akaishi PS. Long-Term Results of the Surgical Management of the Upper Eyelids in “Ablepharon”-Macrostomia Syndrome. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2020;36(1):21-25. PMID: 31373987
Hollanders K, Casteels I, Vandelanotte S, et al. Use of the Masquerade Flap in Ablepharon-Macrostomia Syndrome: A Case Report. Cornea. 2018;37(7):914-916. PMID: 29538102