Ablefaron makrostomi sendromu, ilk kez 1977’de tanımlanan nadir bir ektodermal displazidir. Göz kapağı oluşumunda kısıtlılık, ağız köşelerinde genişleme (makrostomi), küçük kulak (mikrotia), cilt gevşekliği, seyrek saç, genitoüriner anormallikler ve gelişme geriliği ile karakterizedir.
“Ablefaron” terimi kesin olarak yanlış bir adlandırmadır. Bu sendromda göz kapakları tamamen yok değil, “kısıtlı” gelişmiştir; üst ve alt göz kapağı kenarlarında mukokutanöz birleşim kalıntıları bulunur. Hornblass ve Reifler (1985), bu sendromdaki göz kapağı bulgularının mikroblefaron olarak kabul edilmesi gerektiğini öne sürmüştür [3].
Literatürde yaklaşık 20 vaka bildirilmiştir. Göz ve ağız bulguları doğumda belirgindir ve bazen doğum öncesi ultrasonda tespit edilebilir. Bilişsel işlevler ve yaşam beklentisi genellikle etkilenmez, ancak tedavi edilmeyen keratopati yaşam boyu görme kaybına yol açabilir.
Çoğu, sporadik mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Ancak otozomal dominant kalıtım da bildirilmiş olup, baba-kız arasında geçiş gösteren vakalar mevcuttur.
Anoftalmi-makrostomi sendromu doğumdan itibaren belirgindir. Başlıca subjektif sorunlar şunlardır:
Ablefaron makrostomi sendromunun klinik bulguları göz bulguları ve sistemik bulgular olarak ikiye ayrılır.
Göz bulguları
Göz kapağı hipoplazisi: Göz kapağı dokusu mevcuttur ancak gelişimi belirgin şekilde kısıtlıdır. Kaş ve kirpikler yoktur.
Kornea bulanıklığı: Birçok vakada bildirilen başlıca oküler komplikasyondur.
Kornea erozyonu: Göz kapağı korumasının olmaması nedeniyle ortaya çıkar.
Kriptoftalmi (cryptophthalmos): Birçok vakada görülür.
Miyopi: Birçok vakada bildirilmiştir.
Sistemik Bulgular
Makrostomi: Ağız köşelerinde belirgin genişleme. Bu sendromun tipik yüz bulgusudur.
Mikroti: Dış kulakta gelişim anomalisi eşlik eder.
Deri gevşekliği: Tüm vücut derisi gevşer ve fazlalık oluşur.
Saç seyrekliği/yokluğu: Saçlar seyrek veya yoktur.
Ürogenital anormallikler: Genital organlarda gelişimsel anormallikler görülür.
Diğer sistemik bulgular arasında sindaktili, klinodaktili, büyüme kısıtlılığı ve hafif gelişim geriliği yer alır. Erişkinlerde elmacık kemiği yokluğu, mikrognati, burun kanatları, yanaklar ve memelerde hipoplazi bildirilmiştir.
Kornea bulanıklığı ve kornea erozyonunun derecesine bağlıdır. Erken dönemde kornea koruması ve göz kapağı rekonstrüksiyonu yapılırsa faydalı görme korunabilir, ancak müdahale gecikirse ömür boyu görme kaybına yol açabilir. Bazı vakalarda yüksek astigmatizma kalıcı olabilir.
Ablefaron-makrostomi sendromu, TWIST2 genindeki mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar. Bu gen ayrıca Barber-Say sendromu ve Setleis sendromu ile de ilişkilidir.
Çoğu vaka sporadik mutasyonlardan kaynaklanır. Otozomal dominant kalıtım da bildirilmiştir. Marchegiani ve arkadaşları, baba-kız mikroblefaron sendromu vakasında TWIST2 geninde bir missense mutasyon (E75K) heterozigotluğu tanımlamış ve daha sonra 8 mikroblefaron sendromu hastasında da benzer mutasyonlar doğrulanmıştır [1].
Bu mutasyon, TWIST2 proteininin DNA bağlama aktivitesini değiştirir. Birden fazla genin transkripsiyonundaki değişikliklerle hem dominant negatif hem de fonksiyon kazandırıcı etkiler oluşturduğu düşünülmektedir.
Barber-Say sendromu, aynı TWIST2 gen lokusundaki nokta mutasyonlarından (glutamattan glutamine veya alanine) kaynaklanır [1]. Makrostomi ve göz kapağı gelişim anomalilerini paylaşır, ancak klinik görünüm aşağıdaki noktalarda farklılık gösterir [2].
| Özellik | Ablefaron-makrostomi sendromu | Barber-Say sendromu |
|---|---|---|
| Deri | Gevşeklik | Atrofik |
| Vücut kılları | Seyrek / eksik | Hipertrikoz |
| Göz kapakları | Hipoplazi | Ektropiyon |
İki sendrom arasındaki fenotipik farklılıkların, DNA bağlanmasındaki küçük farklılıklarla ilişkili transkripsiyonel değişikliklerden kaynaklandığı düşünülmektedir.
Ablefaron-makrostomi sendromunun tanısı karakteristik klinik bulgulara dayanır. Göz kapaklarının hipoplazisi, makrostomi, mikroti ve cilt gevşekliği gibi bulguların kombinasyonu doğumdan itibaren belirgindir ve doğum öncesi ultrasonografide de saptanabilir.
Aşağıdaki bulguların kombinasyonu ile ablefaron-makrostomi sendromu klinik olarak tanınır.
TWIST2 genindeki mutasyon analizi ile kesin tanı mümkündür. E75K missense mutasyonu bilinen tipik bir mutasyondur.
Barber-Say sendromu en önemli ayırıcı tanıdır. Aynı TWIST2 gen mutasyonuyla oluşur, ancak ektropiyon, hipertrikoz ve atrofik cilt ile karakterize olmasıyla Ablefaron-makrostomi sendromundan farklıdır. Ayrıca, blefarofimozis sendromu ve Goldenhar sendromu gibi konjenital göz kapağı morfoloji bozuklukları gösteren hastalıklarla ayırıcı tanı önemlidir.
Doğum öncesi ultrasonografide göz kapağı ve ağız anormallikleri saptanabilir. Kesin tanı için TWIST2 gen mutasyon analizi yararlıdır.
Blefarofimozis sendromunun tedavisinde kornea korunması en öncelikli konudur. Yönetim aşamalı bir yaklaşımla yapılır.
Doğumdan hemen sonra aşağıdaki konservatif tedavi başlatılır.
Kornea epitel hasarının uzadığı ciddi vakalarda geçici göz kapağı dikişi de düşünülmelidir. Tam göz kapağı kapatılması yerine, 2-3 mm’lik bir açıklık bırakacak şekilde korneayı örtmek hedeflenir.
Uzun süreli kornea hasarını ve skar oluşumunu önlemek için yapılan kesin tedavidir.
Tarihsel olarak aşağıdaki yöntemler kullanılmıştır.
Bunlar arasında, konjonktiva üzerine deri grefti ile göz kapağı uzatma en iyi sonuçları verdiği bildirilmiştir. Cruz ve ark., üst göz kapağı levator aponevrozu geri çekme ve konjonktiva-Müller kası üzerine deri grefti ile göz kapağı uzatma uygulanan hastalarda, 10-15 yıllık uzun dönem takipte kornea saydamlığı ve faydalı görme keskinliğinin korunduğunu doğrulamıştır [4].
Göz kapağı rekonstrüksiyonu sonrası aşağıdaki komplikasyonlar açısından sürekli izlem gereklidir.
Erken müdahale yapılsa bile, yüksek astigmatizma veya küçük, kavisli kornea kalıntıları olabilir.
Erken dönemde konservatif kornea koruması uygulanır ve kornea epitel hasarı ciddi değilse 2-3 yaş sonrası ameliyat zamanı hedeflenir. Ancak kornea hasarının derecesi ve genel duruma göre bireysel olarak karar verilir.
TWIST2, kraniyofasiyal bölgede eksprese edilen bir transkripsiyon faktörüdür. Embriyonik gelişim sırasında mezenkimal doku farklılaşması ve kıkırdak oluşumunda önemli bir rol oynar.
TWIST2 genindeki mutasyonlar doku gelişiminde değişikliklere yol açar. Bunun sonucunda, göz kapaklarında hipoplazi ve ağızda genişleme gibi karakteristik morfolojik anormallikler ortaya çıkar.
Ablefaron-makrostomi sendromlu bir baba ve kızında yapılan elektron mikroskobu incelemesinde aşağıdaki bulgular rapor edilmiştir.
TWIST2 proteinindeki mutasyon bölgesine bağlı olarak DNA bağlanma aktivitesindeki değişimin derecesi farklılık gösterir. Ablefaron-makrostomi sendromunda missense mutasyonu E75K (glutamattan lizine) tanımlanmış olup, hem dominant negatif hem de fonksiyon kazandırıcı etki gösterir. Buna karşın Barber-Say sendromunda aynı bölgede farklı bir amino asit değişimi (glutamattan glutamine veya alanine) meydana gelir. Bu küçük bağlanma aktivitesi farkının, iki sendromun farklı fenotiplerini belirlediği düşünülmektedir.
