眼部所见
无眼睑大口综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是无眼睑大口综合征？
Section titled “1. 什么是无眼睑大口综合征？”无眼睑大口综合征（Ablepharon macrostomia syndrome）是一种罕见的外胚层发育不良，于1977年首次报道。其特征包括眼睑形成受限、口角扩大（大口畸形）、小耳畸形、皮肤松弛、毛发稀疏、泌尿生殖系统异常和发育不全。
“无眼睑”这一名称严格来说是用词不当。在该综合征中，眼睑发育并非完全缺失而是“受限”，上下眼睑缘仍保留黏膜皮肤移行部。Hornblass和Reifler（1985年）提出，该综合征的眼睑表现应视为小眼睑症（microblepharon）[3]。
文献报道仅约20例。眼部和口腔症状在出生时即明显，产前超声检查也可能发现。认知功能和预期寿命通常不受影响，但未治疗的角膜病变可导致终身视觉障碍。
Q
无眼睑大口综合征会遗传吗？
A
大多数病例由散发性突变引起。但也有常染色体显性遗传的报道，已确认有父女间遗传的病例。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”无眼睑大口综合征从出生时症状即明显。主要的自觉问题如下。
无眼睑大口综合征的临床所见分为眼部所见和全身所见。
全身表现
大口畸形：口角显著扩大。这是本综合征的典型面部表现。
小耳畸形：伴有外耳发育异常。
皮肤松弛：全身皮肤松弛并出现多余皮肤。
毛发稀疏或缺失：头发稀疏或缺失。
泌尿生殖器异常：生殖器发育异常。
其他全身表现包括并指、屈曲指、生长受限和轻度发育迟缓。成人病例中报道有颧弓缺失、小颌畸形、鼻翼、颊部和乳房发育不全。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”无眼睑大口综合征由TWIST2基因突变引起。该基因也参与巴伯-赛综合征和塞特莱斯综合征的发生。
大多数病例由散发性突变引起。也有常染色体显性遗传的报道。Marchegiani等人在一对父女无眼睑大口综合征患者中发现了TWIST2基因的杂合错义突变（E75K），随后在另外8名无眼睑大口综合征患者中也确认了相同的突变[1]。
该突变改变了TWIST2蛋白的DNA结合活性。通过多个基因的转录变化，被认为同时产生显性负效应和功能获得效应。
与巴伯-赛综合征的关系
Section titled “与巴伯-赛综合征的关系”巴伯-赛综合征由同一TWIST2基因位点的点突变（谷氨酸→谷氨酰胺或丙氨酸）引起[1]。两者均有大口畸形和眼睑发育异常，但临床表现存在以下差异[2]。
| 特征 | 无眼睑大口畸形综合征 | 巴伯-赛综合征 |
|---|---|---|
| 皮肤 | 松弛 | 萎缩性 |
| 体毛 | 稀疏/缺失 | 多毛症 |
| 眼睑 | 发育不全 | 眼睑外翻 |
两种综合征的表型差异被认为是由与DNA结合微小差异相关的转录变化引起的。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”无眼睑大口综合征的诊断基于特征性临床表现。眼睑发育不全、大口畸形、小耳畸形和皮肤松弛等组合在出生时即明显，有时可在产前超声检查中发现。
基于临床特征的诊断
Section titled “基于临床特征的诊断”根据以下表现的组合，临床诊断无眼睑大口综合征。
- 眼睑发育不全（小眼睑症）和眉毛、睫毛缺失
- 大口畸形（口角扩大）
- 外耳发育异常（小耳畸形）
- 皮肤松弛
- 毛发稀疏或缺失
- 泌尿生殖器异常
通过TWIST2基因突变分析可确诊。已知错义突变E75K是代表性突变。
Barber-Say综合征是最重要的鉴别对象。该病由同一TWIST2基因突变引起，但以眼睑外翻、多毛症和萎缩性皮肤为特征，与无眼睑大口综合征不同。此外，还需与眼睑缩小综合征、Goldenhar综合征等先天性眼睑形态异常疾病进行鉴别。
Q
能否在出生前诊断？
A
产前超声检查可能发现眼睑或口腔异常。TWIST2基因突变分析有助于确诊。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”无眼睑大口综合征的治疗以角膜保护为首要任务。采用分阶段方法进行管理。
初始治疗（角膜保护）
Section titled “初始治疗（角膜保护）”出生后立即开始以下保守治疗：
- 人工泪液和润滑眼膏：积极频繁给药以防止角膜干燥。
- 气泡护罩：物理保护眼表面。
- 胶带粘贴：用于睡眠时辅助闭眼。
- 羊膜移植：可作为眼睑重建或角膜手术等根治性干预前的床边治疗。
- 伪装皮瓣：被认为可用于严重暴露性角膜病变的临时角膜覆盖 [5]。
对于角膜上皮缺损持续存在的重症病例，也可考虑临时性睑缘缝合。目标不是完全闭合睑裂，而是保持2-3毫米的开口以覆盖角膜。
这是预防长期角膜损伤和瘢痕形成的根治性治疗。
历史上曾使用以下方法。
- 局部皮瓣
- 眼睑共享术（lid-sharing procedures）
- 伪装皮瓣
其中，在睑结膜表面进行皮肤移植的眼睑延长术被认为能带来最佳效果。Cruz等人报告，在接受上眼睑提肌腱膜后徙术及在睑结膜和Müller肌层上进行皮肤移植的眼睑延长术的患者中，经过10至15年的长期随访，角膜透明度和有用视力得以保持[4]。
眼睑重建术后需要持续监测以下并发症。
即使进行早期干预，也可能残留严重的散光或小而弯曲的角膜。
Q
手术的最佳时机是什么时候？
A
初期进行保守性角膜保护，除非角膜上皮损伤严重，否则一般以2~3岁以后为手术时机。但具体需根据角膜损伤程度和全身状况个体化判断。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”TWIST2是一种在颅面区域表达的转录因子。它在胚胎发育期间对间充质组织分化和软骨形成起重要作用。
TWIST2基因突变导致组织发育改变。结果出现眼睑发育不全和口部扩大等特征性形态异常。
对患有无眼睑大口综合征的父女进行电子显微镜检查，报告了以下所见。
- 弹性纤维异常：观察到异常细小的弹性纤维。
- 胶原纤维排列异常：在微纤维增生部位旁边确认了方向异常的胶原纤维和无定形沉积物。
- 真皮网状层异常：Masson三色染色显示弹性纤维染色正常，但发现了真皮网状层的异常胶原模式。
TWIST2突变与表型的关系
Section titled “TWIST2突变与表型的关系”TWIST2蛋白的突变位点不同，导致DNA结合活性的变化程度不同。在无眼睑大口综合征中，已鉴定出错义突变E75K（谷氨酸→赖氨酸），该突变同时发挥显性负效应和功能获得效应。而在巴伯-赛综合征中，同一区域发生不同的氨基酸置换（谷氨酸→谷氨酰胺或丙氨酸）。推测这种微小的结合活性差异决定了两种综合征的不同表型。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Marchegiani S, Davis T, Tessadori F, et al. Recurrent Mutations in the Basic Domain of TWIST2 Cause Ablepharon Macrostomia and Barber-Say Syndromes. Am J Hum Genet. 2015;97(1):99-110. PMID: 26119818
- De Maria B, Mazzanti L, Roche N, Hennekam RC. Barber-Say syndrome and Ablepharon-Macrostomia syndrome: An overview. Am J Med Genet A. 2016;170(8):1989-2001. PMID: 27196381
- Hornblass A, Reifler DM. Ablepharon macrostomia syndrome. Am J Ophthalmol. 1985;99(5):552-556. PMID: 4003491
- Cruz AAV, Quiroz D, Boza T, Wambier SPF, Akaishi PS. Long-Term Results of the Surgical Management of the Upper Eyelids in “Ablepharon”-Macrostomia Syndrome. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2020;36(1):21-25. PMID: 31373987
- Hollanders K, Casteels I, Vandelanotte S, et al. Use of the Masquerade Flap in Ablepharon-Macrostomia Syndrome: A Case Report. Cornea. 2018;37(7):914-916. PMID: 29538102