眼部所見
無眼瞼大口症候群
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是無眼瞼大口症候群？
Section titled “1. 什麼是無眼瞼大口症候群？”無眼瞼大口症候群（Ablepharon macrostomia syndrome）是一種罕見的外胚層發育不良，於1977年首次報告。其特徵包括眼瞼形成受限、口角擴大（大口畸形）、小耳症、皮膚鬆弛、毛髮稀疏、泌尿生殖系統異常和發育不全。
「無眼瞼」這一名稱嚴格來說是用詞不當。在此症候群中，眼瞼發育並非完全缺失而是「受限」，上下眼瞼緣仍保留黏膜皮膚移行部。Hornblass和Reifler（1985年）提出，該症候群的眼瞼表現應視為小眼瞼症（microblepharon）[3]。
文獻報告僅約20例。眼部和口腔症狀在出生時即明顯，產前超音波檢查也可能發現。認知功能和預期壽命通常不受影響，但未治療的角膜病變可導致終身視覺障礙。
Q
無眼瞼大口症候群會遺傳嗎？
A
大多數病例由散發性突變引起。但也有體染色體顯性遺傳的報導，已確認有父女間遺傳的病例。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”無眼瞼大口症候群從出生時症狀即明顯。主要的自覺問題如下。
無眼瞼大口症候群的臨床所見分為眼部所見和全身所見。
全身表現
大口畸形：口角顯著擴大。這是本症候群的典型臉部表現。
小耳畸形：伴有外耳發育異常。
皮膚鬆弛：全身皮膚鬆弛並出現多餘皮膚。
毛髮稀疏或缺失：頭髮稀疏或缺失。
泌尿生殖器異常：生殖器發育異常。
其他全身表現包括併指、屈曲指、生長受限和輕度發育遲緩。成人病例中報告有顴弓缺失、小頜畸形、鼻翼、頰部和乳房發育不全。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”無眼瞼大口症候群由TWIST2基因突變引起。該基因也與巴伯-賽症候群和塞特萊斯症候群有關。
大多數病例為散發性突變。也有體染色體顯性遺傳的報告。Marchegiani等人在一對父女無眼瞼大口症候群患者中發現TWIST2基因的異質性錯義突變（E75K），隨後在另外8名無眼瞼大口症候群患者中也確認了相同的突變[1]。
此突變改變了TWIST2蛋白的DNA結合活性。透過多個基因的轉錄變化，被認為同時產生顯性負效應和功能獲得效應。
與巴伯-賽症候群的關係
Section titled “與巴伯-賽症候群的關係”巴伯-賽症候群由同一TWIST2基因位點的點突變（麩胺酸→麩醯胺酸或丙胺酸）引起[1]。兩者均有大口畸形和眼瞼發育異常，但臨床表現有以下差異[2]。
| 特徵 | 無眼瞼大口症候群 | 巴伯-賽症候群 |
|---|---|---|
| 皮膚 | 鬆弛 | 萎縮性 |
| 體毛 | 稀疏/缺損 | 多毛症 |
| 眼瞼 | 發育不全 | 眼瞼外翻 |
兩種症候群的表現型差異被認為是由於與DNA結合微小差異相關的轉錄變化所引起。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”無眼瞼大口症候群的診斷基於特徵性臨床表現。眼瞼發育不全、大口畸形、小耳畸形和皮膚鬆弛等組合在出生時即明顯，有時可在產前超音波檢查中發現。
基於臨床特徵的診斷
Section titled “基於臨床特徵的診斷”根據以下發現的組合，臨床診斷無眼瞼大口症候群。
- 眼瞼發育不全（小眼瞼症）和眉毛、睫毛缺失
- 大口症（口角擴大）
- 外耳發育異常（小耳症）
- 皮膚鬆弛
- 毛髮稀疏或缺失
- 泌尿生殖器異常
透過TWIST2基因突變分析可確診。已知錯義突變E75K是代表性突變。
Barber-Say症候群是最重要的鑑別對象。該病由同一TWIST2基因突變引起，但以眼瞼外翻、多毛症和萎縮性皮膚為特徵，與無眼瞼大口症候群不同。此外，還需與眼瞼縮小症候群、Goldenhar症候群等先天性眼瞼形態異常疾病進行鑑別。
Q
能否在出生前診斷？
A
產前超音波檢查可能發現眼瞼或口腔異常。TWIST2基因突變分析有助於確診。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”無眼瞼大口症候群的治療以角膜保護為首要任務。採用分階段方法進行管理。
初始治療（角膜保護）
Section titled “初始治療（角膜保護）”出生後立即開始以下保守治療：
- 人工淚液和潤滑眼膏：積極頻繁給藥以防止角膜乾燥。
- 氣泡護罩：物理性保護眼表面。
- 膠帶貼合：用於睡眠時輔助閉眼。
- 羊膜移植：可作為眼瞼重建或角膜手術等根治性介入前的床邊治療。
- 偽裝皮瓣：被認為可用於嚴重暴露性角膜病變的暫時性角膜覆蓋 [5]。
對於角膜上皮缺損持續存在的重症病例，也可考慮暫時性眼瞼縫合。目標不是完全閉合眼裂，而是保持2-3毫米的開口以覆蓋角膜。
眼瞼重建手術
Section titled “眼瞼重建手術”這是預防長期角膜損傷和疤痕形成的根治性治療。
歷史上曾使用以下方法。
- 局部皮瓣
- 眼瞼共享術（lid-sharing procedures）
- 偽裝皮瓣
其中，在瞼結膜表面進行皮膚移植的眼瞼延長術被認為能帶來最佳效果。Cruz等人報告，在接受上眼瞼提肌腱膜後徙術及在瞼結膜和Müller肌層上進行皮膚移植的眼瞼延長術的患者中，經過10至15年的長期追蹤，角膜透明度和有用視力得以保持[4]。
眼瞼重建術後需要持續監測以下併發症。
即使進行早期介入，仍可能殘留嚴重的散光或小而彎曲的角膜。
Q
手術的最佳時機是什麼？
A
初期進行保守性角膜保護，除非角膜上皮損傷嚴重，否則一般以2~3歲以後為手術時機。但具體需根據角膜損傷程度和全身狀況個別判斷。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”TWIST2是一種在顱顏區域表現的轉錄因子。它在胚胎發育期間對間質組織分化和軟骨形成扮演重要角色。
TWIST2基因突變導致組織發育改變。結果出現眼瞼發育不全和口部擴大等特徵性形態異常。
對患有無眼瞼大口症候群的父女進行電子顯微鏡檢查，報告了以下所見。
- 彈性纖維異常：觀察到異常細小的彈性纖維。
- 膠原纖維排列異常：在微纖維增生部位旁邊確認了方向異常的膠原纖維和無定形沉積物。
- 真皮網狀層異常：Masson三色染色顯示彈性纖維染色正常，但發現了真皮網狀層的異常膠原模式。
TWIST2突變與表現型的關係
Section titled “TWIST2突變與表現型的關係”TWIST2蛋白質的突變部位不同，導致DNA結合活性的變化程度不同。在無眼瞼大口症候群中，已鑑定出錯義突變E75K（麩胺酸→離胺酸），該突變同時發揮顯性負效應和功能獲得效應。而在巴伯-賽症候群中，同一區域發生不同的胺基酸置換（麩胺酸→麩胺醯胺或丙胺酸）。推測這種微小的結合活性差異決定了兩種症候群的不同表現型。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Marchegiani S, Davis T, Tessadori F, et al. Recurrent Mutations in the Basic Domain of TWIST2 Cause Ablepharon Macrostomia and Barber-Say Syndromes. Am J Hum Genet. 2015;97(1):99-110. PMID: 26119818
- De Maria B, Mazzanti L, Roche N, Hennekam RC. Barber-Say syndrome and Ablepharon-Macrostomia syndrome: An overview. Am J Med Genet A. 2016;170(8):1989-2001. PMID: 27196381
- Hornblass A, Reifler DM. Ablepharon macrostomia syndrome. Am J Ophthalmol. 1985;99(5):552-556. PMID: 4003491
- Cruz AAV, Quiroz D, Boza T, Wambier SPF, Akaishi PS. Long-Term Results of the Surgical Management of the Upper Eyelids in “Ablepharon”-Macrostomia Syndrome. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2020;36(1):21-25. PMID: 31373987
- Hollanders K, Casteels I, Vandelanotte S, et al. Use of the Masquerade Flap in Ablepharon-Macrostomia Syndrome: A Case Report. Cornea. 2018;37(7):914-916. PMID: 29538102